抗Xa 活性監(jiān)測(cè)聯(lián)合AT Ⅲ檢測(cè)在TKA 術(shù)后LMWH 抗凝治療中的價(jià)值

阿卜杜合力力·艾尼，阿卜力米提·米吉提，孫榮鑫

（新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

0 引言

下肢靜脈血栓形成是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后（TKA）最常見的也是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，引起下肢疼痛、靜脈瓣膜功能不全、下肢皮膚壞死，甚至引起致命性肺栓塞危及生命，如果不予以預(yù)防措施發(fā)生率約30.8%～58.2%[1]。所以骨科手術(shù)后予以預(yù)防血栓治療，以達(dá)成共識(shí)。目前臨床LMWH 因使用方便，出血、誘導(dǎo)血小板減少等并發(fā)癥低[2]，因此TKA 術(shù)后預(yù)防血栓治療中應(yīng)用廣泛。目前臨床上常用LMWH 預(yù)防血栓治療中廣泛認(rèn)為化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)變化不大，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。但是TKA 術(shù)后應(yīng)用LMWH 預(yù)防血栓、抗凝治療當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，一部分病人因?yàn)榭鼓蛔愣霈F(xiàn)下肢靜脈血栓、甚至造成肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，另有一部分病人則因抗凝過(guò)度引起出血需要輸血治療[3]。因此在骨科術(shù)后，尤其是TKA 術(shù)后精準(zhǔn)抗凝治療，減少抗凝治療后出血與靜脈血栓并發(fā)癥越來(lái)越重要。目前臨床上抗凝治療后常用的檢測(cè)指標(biāo)有APTT、全血凝固時(shí)間(ACT)、D-二聚體（D-Di）、血栓彈力圖（TEG）、抗Xa 因子活性監(jiān)測(cè)等[4]。研究表明LMWH效果與抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，AT Ⅲ）水平有關(guān)[5]，本文對(duì)TKA 術(shù)后使用LMWH 抗凝、預(yù)防血栓治療當(dāng)對(duì)各檢測(cè)指標(biāo)的效果進(jìn)行綜述。

1 LMWH 抗凝機(jī)制

LMWH 是由普通肝素聚解而成的一類分子量較低的肝素的總成，平均分子量通常小于5000U，其藥理作用主要為通過(guò)與AT Ⅲ間接以及直接抗凝血因子X(jué)a 發(fā)揮抗凝作用，對(duì)凝血因子X(jué)a 的選擇性較高，對(duì)抗凝血酶原Ⅱa 以及對(duì)其他凝血因子的作用較低[6]，保留了初級(jí)止血功能，所以抗血栓作用強(qiáng)，抗凝作用較弱，出血風(fēng)險(xiǎn)低，加上半衰期較長(zhǎng)，皮下注射后生物利用度可達(dá)100%，因此，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）、美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AAOS）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）都推薦LMWH 作為TKA 術(shù)后預(yù)防VTE 的首選藥物之一[7-10]，臨床上得到廣泛應(yīng)用。研究顯示LMWH 效果AT Ⅲ水平有關(guān)系[5]，當(dāng)其血液中水平小于70%時(shí)藥效可減低，小于50%時(shí)刻明顯地降低，當(dāng)小于30%時(shí)刻完全無(wú)效。因此AT Ⅲ檢測(cè)應(yīng)該作為L(zhǎng)MWH 抗凝治療中的常規(guī)檢測(cè)檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于AT Ⅲ缺乏的患者有研究者建議使用直接抗Xa 因子抑制劑利伐沙班[11]或者維生素K 拮抗劑華法林[12]等抗凝、預(yù)防血栓治療，可以提高預(yù)防效果。

2 APTT

APTT 是監(jiān)測(cè)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和共同的凝血路徑較為敏感的指標(biāo)，最初廣泛應(yīng)用檢測(cè)LMWH 抗凝治療當(dāng)中的效果，在檢測(cè)抗凝效果時(shí)一般推薦在正常對(duì)照值1.5～2.5 倍[13]，但是許多臨床研究證實(shí)，臨床上一般達(dá)不到這一治療范圍。APTT 在檢測(cè)過(guò)程中影響因素較多，如血液稀釋、肝功能異常、凝血因子缺乏、血小板減少、年齡等[14]，因檢測(cè)試劑的不同提供的正常參考值也不同[15-16]，因此難以提供一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的參考值。2008 年《美國(guó)胸科協(xié)會(huì)》指南中指出，在使用肝素抗凝、預(yù)防血栓治療當(dāng)中，認(rèn)為檢測(cè)APTT 不能提高醫(yī)療安全性，而且APTT 與LMWH 相關(guān)性差[17]，若作為L(zhǎng)MWH 使用的檢測(cè)指標(biāo)，可能會(huì)因?yàn)閯┝坎蛔阋鹧?，或是劑量過(guò)大引起出血風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床上逐漸棄用APTT 來(lái)檢測(cè)LWMH 的效果。

3 ACT

ACT 可以反映全血中各個(gè)凝血因子及血小板凝血狀態(tài)的綜合程度，可以反應(yīng)全血凝固與出血傾向，它的主要優(yōu)點(diǎn)是廉價(jià)，可以以少量血液快速在床旁進(jìn)行檢測(cè)[18]，在心血管領(lǐng)域應(yīng)用比較[19]。因?yàn)闄z測(cè)的是全血，沒(méi)有特異性，臨床和實(shí)驗(yàn)診斷過(guò)程中受到凝血因子缺乏和您學(xué)因子消耗性疾病、收集管中高濃度的枸櫞酸鈉、甚至?xí)円?、年齡等等因素的影響，而且對(duì)檢測(cè)環(huán)境的溫度要求較高，低體溫、血小板減少等可使ACT明顯延長(zhǎng)，這使得ACT 結(jié)果難以解釋[20]。有一項(xiàng)meta 分析中指出ACT 檢測(cè)對(duì)血栓與出血沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響，臨床工作中比較低的ACT 水平也可能達(dá)到我們需要的預(yù)防出血與血栓的標(biāo)準(zhǔn)[21]。因此對(duì)與血栓發(fā)生率與出血量較大的TKA 手術(shù)而言，ACT 作為檢測(cè)指標(biāo)可能會(huì)增加出血量，帶來(lái)不必要的醫(yī)療費(fèi)用。

4 TEG

TEG 能分析凝血因子、血小板等間的相互作用，通過(guò)對(duì)溶解纖維蛋白之間的平衡及血凝塊形成的速率、穩(wěn)定性和強(qiáng)度的檢測(cè)，能夠完整、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)血栓的形成，及時(shí)的反映纖溶全過(guò)程，對(duì)纖維蛋白原、血小板功能及凝血因子等方面進(jìn)行凝血全貌的監(jiān)測(cè)和評(píng)估[22-23]，并且廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)溶栓、術(shù)中輸血、臨床用藥、創(chuàng)傷病人的救治、凝血機(jī)制的研究等多方面[24-25]。Thomas O 等人證實(shí)TEG 可以比較敏感的顯示出LMEH 的抗凝效果[26]。但是Brown W 等[27]通過(guò)薈萃分析認(rèn)為TEG 在檢測(cè)創(chuàng)傷和手術(shù)患者能否確定高凝狀態(tài)、預(yù)測(cè)血栓方面存在差異，因此限制了期預(yù)測(cè)能力。TEG 的有一下幾個(gè)方面的局限性：(1)TEG 檢測(cè)溫度要求在37℃，故對(duì)于一些低溫度血液標(biāo)本不能反映真實(shí)的凝血功能狀態(tài)。(2)常規(guī)TEG采用凝血酶為血小板的激動(dòng)劑，所以如果患者接受了抗血小板治療，常規(guī)的TEG 不能反映患者的凝血狀態(tài)。(3)TEG 可以反映30min 內(nèi)的凝血狀態(tài)，但血液標(biāo)本在30min 內(nèi)會(huì)發(fā)生變異，故不能完全反映當(dāng)時(shí)的凝血狀態(tài)[28]。(4)TEG 目前尚未完全統(tǒng)一參考值，目前參考范圍較大，給臨床醫(yī)生解讀帶來(lái)了困難[29]。再加上價(jià)格昂貴，因此臨床上實(shí)用性不廣泛。

5 D-二聚體

D-Di 作纖維蛋白降解的產(chǎn)物，能及時(shí)的反應(yīng)機(jī)體內(nèi)凝血與纖溶變化，是當(dāng)前體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要標(biāo)志物之一，因此D-Di 水平升高表明正在進(jìn)行的血栓形成(如深靜脈血栓形成)中的纖維蛋白形成和溶解過(guò)程[30]，對(duì)血栓形成性疾病有早期診斷價(jià)值[31-33]。然而D-Di 的敏感性為96%，但其特異性低(40%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低(48%)[34-36]，臨床上假陽(yáng)性率搞[37]，為了排除檢測(cè)D-Di 升高后的疑似靜脈血栓患者，導(dǎo)致不必要的臨床檢查[38],通常需要行下肢靜脈彩超、下肢靜脈血管造影等檢查進(jìn)一步明確排除血栓，這對(duì)部分患者增加了不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此阻礙了它的實(shí)用性[39]?！懊绹?guó)血液學(xué)會(huì)2019 靜脈血栓栓塞管理指南:外科住院患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防”提出對(duì)于VTE 風(fēng)險(xiǎn)低(不太可能)的患者，使用D-二聚體作為初始檢測(cè)減少了對(duì)診斷成像的需要[40]。也有不同研究結(jié)果顯示，D-Di 在預(yù)測(cè)DVT 方面精確度不夠，僅可以作為排除指標(biāo)使用[41]。D-Di 水平與年齡有關(guān)[42]，TKA 手術(shù)患者一般年齡都比較大，加上術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間的康復(fù)鍛煉過(guò)程，檢測(cè)D-Di 時(shí)可能會(huì)高出參考值范圍，反而為了需要排除血栓可能性，需要完善下肢血管B 超、下肢靜脈血栓造影等檢測(cè)以明確診斷，這對(duì)一些患者可能會(huì)帶來(lái)不必要的醫(yī)療費(fèi)用。

6 抗Xa 活性監(jiān)測(cè)

抗Xa 因子活性是通過(guò)患者血漿中肝素-抗凝血酶復(fù)合體對(duì)Xa 的抑制程度來(lái)判斷肝素的抗凝效果.并不是直接檢測(cè)患者體內(nèi)的Xa 濃度[43]，監(jiān)測(cè)肝素活性更直接，不受年齡、血液稀釋、血小板減少、凝血功能異常等[44-45]的影響。有研究證實(shí)，APTT、ACT 與LMWH 相關(guān)性很差[46-48]，不能作為檢測(cè)LMWH 的指標(biāo)，而抗Xa 因子活性與LMWH 劑量成正比[49]，予以LMWH 抗凝質(zhì)量當(dāng)中根據(jù)抗Xa 活性調(diào)整LMWH 劑量，達(dá)到目標(biāo)劑量的時(shí)間短，可以有效的降低血栓與出血的發(fā)生率[50-51]，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用[52]。體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)在抗凝指南、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南中推薦將抗Xa 活性作為抗凝血監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)范圍0.3～0.7IU mL[15,53]。在一項(xiàng)比較大樣本的meta 分析中指出，抗Xa 因子活性檢測(cè)是與肝素劑量相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[54]，可以指導(dǎo)LMWH 與肝素治療量。目前抗Xa 因子活性指導(dǎo)抗凝治療在心血管、腎病透析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，但在骨科領(lǐng)域沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。

筆者認(rèn)為，在TKA 術(shù)后予以LMWH 抗凝預(yù)防血栓治療當(dāng)中，術(shù)前予以檢測(cè)AT Ⅲ，AT Ⅲ水平正常者應(yīng)用LMWH 抗凝治療，并在治療過(guò)程中予以監(jiān)測(cè)抗XA 活性，并根據(jù)抗Xa活性結(jié)果調(diào)整LWMH 劑量，可以提高LMWH 安全性，可以提高醫(yī)療水平，可以避免不必要的醫(yī)療費(fèi)用。但是需要行大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)這點(diǎn)。