Obestatin 在胃腸道及功能性消化不良中的研究進(jìn)展

楊垚，王玉珍通信作者)

（1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2. 河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050000）

0 引言

功能性消化不良（FD）是消化科常見的一種功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GID），病程長，易反復(fù)發(fā)作。目前FD 主要以羅馬Ⅳ為診斷標(biāo)準(zhǔn)，較羅馬Ⅲ在具體癥狀的頻率、嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行了修改。FD 患者多表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感等消化不良癥狀中的1 項(xiàng)或多項(xiàng)，病程超過6 個月，近3 個月有癥狀發(fā)作，經(jīng)多種檢查無法發(fā)現(xiàn)病灶部位。FD 分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS) 和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS) 兩種亞型[1]。隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，腦-腸軸功能失調(diào)已被證實(shí)是FD 發(fā)病的核心機(jī)制[2]。

1 Obestatin

肥胖抑制素（Obestatin）是2005 年Zhang 等[3]學(xué)者發(fā)現(xiàn)的一種雙重分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的肽類物質(zhì)。Obestatin是由Ghrelin 基因編碼，經(jīng)不同剪切和修飾產(chǎn)生的一種含有23 個氨基酸的生物活性肽，被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)攝食行為與能量平衡的腦腸肽。通過對不同物種的Obestatin 氨基酸序列檢測發(fā)現(xiàn)，Obestatin 具有高度保守性。人類和靈長類動物的序列相同，嚙齒動物、貓和狗的序列相似度為87%，豬、山羊和綿羊的序列相似度為70%-74%。即使在非保守氨基酸序列中，也具有某些相似結(jié)構(gòu)，例如丙氨酸3/纈氨酸3、亮氨酸11/異亮氨酸11等[4]。Obestatin 最初是從大鼠胃組織中分離純化并命名，其在血循環(huán)、胃粘膜、空回腸、垂體、下丘腦、中樞神經(jīng)元、睪丸萊迪希細(xì)胞中均有表達(dá)[5]。

早年學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6]，Obestatin 與孤兒G 蛋白偶聯(lián)受體39（GPR39）具有高度親和力，Obestatin 曾被推斷為GPR39的同源配體。隨后該說法受到質(zhì)疑， Popovics 等人[7]的研究均未能證實(shí)該肽與GPR39 特異性結(jié)合。目前對Obestatin 特異性受體的研究仍未明確。

2 Obestatin 在胃腸道中的作用

2.1 對攝食的影響

Ghrelin 已被證實(shí)具有增強(qiáng)胃腸動力、促進(jìn)食欲、增加體重等作用，免疫熒光發(fā)現(xiàn)Obestatin 與Ghrelin 共存于同一個分泌囊泡中，推測二者可能共同參與攝食行為及能量平衡的調(diào)節(jié)。早在2005 年Zhang 等[3]學(xué)者報道了Obestatin 與Ghrelin 作用相反，可減少食物攝取量和胃腸運(yùn)動時間，抑制體重增加。國外學(xué)者Pan 等[8]發(fā)現(xiàn)外周血中Obestatin 可快速通過血腦屏障到達(dá)中樞，通過中樞途徑調(diào)節(jié)食欲。多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝食的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有興奮和抑制作用。Luigi 等[9]學(xué)者通過向下丘腦弓狀核注射Obestatin 觀察大鼠攝食行為及其對下丘腦多巴胺、去甲腎上腺素和血清素釋放的影響，結(jié)果顯示，大鼠攝食行為減弱，且Obestatin 對去極化誘導(dǎo)多巴胺釋放的抑制作用呈劑量依賴性，對去甲腎上腺素和血清素釋放無影響。研究還發(fā)現(xiàn)，向大鼠下丘腦共同注射Ghrelin 與Obestatin 時，Ghrelin 可逆轉(zhuǎn)Obestatin 對多巴胺的抑制作用，同時Obestatin 能夠阻斷Ghrelin 對血清素釋放的抑制，阻斷辛?；疓hrelin 與細(xì)胞膜結(jié)合。該項(xiàng)研究結(jié)果與已證實(shí)的厭食肽瘦素（Leptin）、神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y,NPY）等對多巴胺的抑制作用類似，為Obestatin 的厭食作用增添新證據(jù)。

Obestatin 對攝食的影響也存在爭議，早年研究顯示Obestatin 對大鼠、小鼠的攝食量及體重變化并無顯著影響[10]。有報道稱[11]，只有當(dāng)Obestatin 和Ghrelin 等摩爾量存在時，Obestatin 通過影響Ghrelin 釋放及活性來阻斷Ghrelin 誘導(dǎo)的攝食行為，而Obestatin 本身對攝食無直接影響。Obestatin 是一種新型食欲和能量平衡調(diào)節(jié)肽，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2 對胃腸運(yùn)動的影響

國外學(xué)者Akihiro 等[12]應(yīng)用測壓法觀察到，靜脈注射Obestatin 可降低進(jìn)食大鼠胃竇部運(yùn)動指數(shù)百分比，延遲十二指腸快速運(yùn)動恢復(fù)時間，免疫組化顯示，該行為可激活下丘腦室旁核中含有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）和尿路蛋白2 的神經(jīng)元，該動力變化可通過腦室內(nèi)注射CRF1 和CRF2受體拮抗劑阻斷。提示Obestatin 對進(jìn)食大鼠胃腸運(yùn)動有影響，CRF 及其受體可能參與其中。在一項(xiàng)關(guān)于胃縱向平滑肌的實(shí)驗(yàn)中[13]，研究者發(fā)現(xiàn)Obestatin 可降低靜息狀態(tài)下肌細(xì)胞膜通透性，降低對內(nèi)外離子敏感性，并可能對膽堿能神經(jīng)傳遞產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低電刺激誘導(dǎo)的胃平滑肌的收縮幅度。Efstratios 等[14]發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)關(guān)于胃排空延遲（GET）患兒的病例對照中，GET 患兒餐前Ghrelin、Obestatin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值均明顯高于對照組，餐后Ghrelin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值明顯降低，但Obestatin 水平較前升高，推測較高的Obestatin 水平可能參與患兒胃排空延遲，與Obestatin抑制胃腸道收縮，減慢胃腸排空有關(guān)。

2.3 對胃粘膜的影響

報道稱[15]，在一項(xiàng)關(guān)于學(xué)齡兒童感染幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)的研究中，與未感染H.pylori者相比，感染者Obestatin 和瘦素水平均降低。在成人中，Ulasoglu 等[16]最初未發(fā)現(xiàn)感染者與未感染者之間血清Obestatin 水平存在差異，在根除H.pylori 治療8 周后，與對照組和未感染者相比，根除H.pylori 的感染者血清Obestatin 水平增加。提示H.pylori 的感染與根除可能與血清Obestatin水平存在相關(guān)性，H.pylori 與Obestatin 可能相互作用共同影響胃腸粘膜。Mehmet 等[17]學(xué)者建造大鼠胃潰瘍模型后給予Obestatin 治療發(fā)現(xiàn)，胃粘膜愈合，炎癥反應(yīng)減少。提示Obestatin 對胃潰瘍等消化道粘膜損傷疾病具有保護(hù)作用，可能與其抗炎功能有關(guān)，也為治療粘膜損傷疾病提供新思路。

2.4 對腸粘膜的影響

Jung 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，活動性炎癥性腸病患者血清Obestatin 與Ghrelin 比值明顯低于緩解期患者，推測Obestatin/Ghrelin 可用來評估其病程發(fā)展。Pamukcu 等[19]人報道，在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎發(fā)生前期和發(fā)生間期，給予Obestatin 可明顯減輕炎癥程度。對于結(jié)腸炎發(fā)展后期Obestatin 治療是否同樣有效？ Aleksandra 等[20]利用乙酸灌腸誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎模型，于病程后期腹腔注射Obestatin 8nmol/kg，發(fā)現(xiàn) Obestatin 可通過降低結(jié)腸內(nèi)髓過氧化物酶和IL-1 含量，加速結(jié)腸壁損傷的愈合，逆轉(zhuǎn)大腸桿菌引起的腸粘膜血流量下降，促進(jìn)粘膜細(xì)胞增殖。Obestatin 的抗炎及修復(fù)粘膜功能為炎癥性腸病、結(jié)腸炎等疾病的治療提供新思路，也可作為評估結(jié)腸炎病程的新指標(biāo)，但該思路尚未應(yīng)用于臨床，需要更多臨床研究證實(shí)。Obestatin 對于腸道其他部分是否具有相同影響？近期國外學(xué)者[21]通過腸內(nèi)給予Obestatin研究其對小腸發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，腸內(nèi)給藥可見小腸壁組織學(xué)明顯改變以及腸上皮細(xì)胞重構(gòu)，而高劑量Obestatin（250nmol/kg）可顯著降低其在胃中的表達(dá)，增加氧化應(yīng)激標(biāo)志物，抑制腸道成熟。推測不同劑量的Obestatin對小腸結(jié)構(gòu)發(fā)育存在不同影響。最新研究顯示[22]，Obestatin在胃腸道中除了上述的劑量依賴性，還具有腸段特異性，Obestatin 雖能通過改變腸絨毛的有絲分裂和凋亡指數(shù)比例來影響腸粘膜成熟，但由于其上述特性，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 Obestatin 與FD

Ghrelin 已被證實(shí)參與FD 的發(fā)展過程，Obestatin 作為與Ghrelin 有著共同起源的新型調(diào)節(jié)肽，推測可能與Ghrelin 共同在FD 的病理生理中發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外關(guān)于Obestatin的研究大多停留在機(jī)制方面，有關(guān)Obestatin 與FD 相關(guān)性的臨床研究報道甚少。

本綜述前文提到Obestatin 具有抑制胃腸運(yùn)動，降低食欲，減少攝食等作用，F(xiàn)D 患者多伴早飽、餐后不適、食欲減退等消化不良癥狀，為探其病因，張維等[9]研究發(fā)現(xiàn)FD 組及PDS 組患者血漿Obestatin 水平較對照組減低（P＜0.05），而EPS 組與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Obestatin 參與腸道運(yùn)動的調(diào)節(jié)，提示PDS 的發(fā)生發(fā)展與胃腸運(yùn)動障礙相關(guān)，該機(jī)制似乎不參與EPS 的發(fā)生。徐陳等[24]學(xué)者的研究結(jié)果與上述相反，研究發(fā)現(xiàn)有精神癥狀的FD 患者血漿Obestatin 水平高于對照組（P＜0.05），且與焦慮/抑郁狀態(tài)呈正相關(guān)。二者雖結(jié)果相反，但徐陳等人的研究似乎更符合Obestatin 的生理作用，F(xiàn)D 患者出現(xiàn)早飽、進(jìn)食量減少等癥狀與胃腸運(yùn)動降低有關(guān)，前文提到Obestatin 可減弱胃腸道運(yùn)動，Obestatin 水平顯著升高即可解釋FD 患者出現(xiàn)消化不良癥狀的原因。此外，Obestatin 在肥胖和能量代謝方面也發(fā)揮作用，Obestatin可增加前脂肪細(xì)胞存活，抑制凋亡，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，通過釋放脂肪因子調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)[25]。在一項(xiàng)關(guān)于肥胖兒童的病例對照研究中[26]，作者應(yīng)用橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童空腹血漿Obestatin 水平明顯低于對照組，并與總能量攝入有關(guān)，且無論餐前或餐后，肥胖組Obestatin 水平均明顯低于消瘦組。在肥胖癥、厭食癥等多種人群的研究中均發(fā)現(xiàn) Obestatin 與體重指數(shù)（BMI）呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析結(jié)果表明，腰圍和BMI 是影響血漿Obestatin 的獨(dú)立相關(guān)因素，且腰圍對Obestatin 的影響大于BMI，說明腹部脂肪的數(shù)量越多，血漿Obestatin 水平越低，這些共同反映了其與腹部脂肪之間存在著緊密聯(lián)系[27]。肥胖患者循環(huán)中Obestatin 水平降低的機(jī)制尚未完全闡明，但肥胖者Obestatin 水平顯著降低，與BMI、胰島素、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，說明Obestatin 參與了肥胖發(fā)生的病理生理過程[28]。推測循環(huán)中Obestatin 水平降低導(dǎo)致食欲等方面的改變，從而引起肥胖，同時為其對腹型肥胖癥的治療提供了可能性。

國外研究顯示[29]，Obestatin 可能通過迷走神經(jīng)間接作用或通過調(diào)節(jié)其他可能到達(dá)靶細(xì)胞的激素來影響情緒。研究發(fā)現(xiàn)[30]Obestatin 可改善腦損傷和記憶功能障礙，對腦細(xì)胞和神經(jīng)組織具有保護(hù)作用。在大鼠高架迷宮實(shí)驗(yàn)中，腦室內(nèi)注射Obestatin 可發(fā)揮抗焦慮作用，并呈U 型劑量-反應(yīng)曲線[31]。該觀點(diǎn)可作為徐陳等人研究結(jié)果的證據(jù)，即伴有焦慮/抑郁情緒的FD 患者體內(nèi)Obestatin 水平較高，考慮可能是機(jī)體自身調(diào)節(jié)，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的結(jié)果。FD 患者多存在情緒異常，臨床上多用焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）等自評量表評估患者焦慮/抑郁狀態(tài)，存在主觀性，血清Obestatin水平似乎可作為臨床評估情緒障礙的客觀指標(biāo)，但靈敏度及特異度仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，Obestatin 還發(fā)揮增強(qiáng)記憶及改變睡眠的作用[32]。嗜睡癥患者空腹血漿Obestatin 水平達(dá)正常人的三倍，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠紊亂[33]。作者指出，大腦中Obestatin 促進(jìn)睡眠的作用可能是其引起飽腹感行為表現(xiàn)的一部分。Duygu 提出[34]，Obestatin 可能本身不參與能量代謝，但可通過聯(lián)合Ghrelin 發(fā)揮作用。目前相關(guān)報道甚少，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)應(yīng)用Obestatin 治療FD 的臨床研究，Obestatin 與FD 的關(guān)系及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

4 小結(jié)與展望

Obestatin 主要在胃腸道產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)攝食、胃腸動力、保護(hù)粘膜等多方面發(fā)揮重要作用。研究顯示Obestatin 與FD 存在相關(guān)性，調(diào)節(jié)機(jī)體Obestatin 水平可能成為FD 治療的潛在靶點(diǎn)，但目前仍需對其進(jìn)行大量的臨床研究。