泌尿系結(jié)石成分分析及治療的進(jìn)展

龔莎，楊立剛，瞿家權(quán)

（吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000）

0 引言

泌尿系結(jié)石是當(dāng)代社會最常見的受多種因素影響的疾病之一。隨著我國生活水平不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)攝入比例增加發(fā)病率顯著提高[1]。不同地區(qū)其發(fā)病率具有顯著的差異[2]，我國南方地區(qū)約在30%以上，北方地區(qū)低于11%[3]。雖然當(dāng)今醫(yī)療技術(shù)水平下，泌尿系結(jié)石的治療已有一套相當(dāng)成熟的體系，但其復(fù)發(fā)率卻仍居高不下，研究表明術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率為40%，術(shù)后20 年高達(dá)75%[4]。因此，分析結(jié)石構(gòu)成成分、尋找其可能形成機(jī)制，并依此制定科學(xué)的防治策略，有助于降低泌尿系結(jié)石的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率。

1 泌尿系結(jié)石的可能形成機(jī)制

泌尿系結(jié)石的病因以及形成的機(jī)制尚未能被闡明。多數(shù)研究表明，結(jié)石的形成可能與遺傳、生活環(huán)境及飲食等因素相關(guān)。其形成過程主要經(jīng)歷了尿液超飽和、晶體成核、生長、聚集以及滯留等一系列復(fù)雜的病理生理學(xué)過程[5]。大量的研究支持尿液成石物質(zhì)的過飽和是結(jié)晶成核的始動因素，當(dāng)機(jī)體代謝異常、攝入過多晶體物質(zhì)、尿量減少導(dǎo)致尿液中可溶性鹽達(dá)到一定濃度時，便會析出晶體。如草酸鈣鹽、磷酸鹽及尿酸鹽等[6]。研究學(xué)者們提出了“自由粒子”及“固定粒子”兩種假說來解釋尿液中晶體生長、聚集和滯留的機(jī)制?！白杂闪Ｗ印睓C(jī)制指出，尿液中過飽和可溶性鹽析出的晶體沉淀、滯留在腎小管腔內(nèi)，經(jīng)過上述一系列反應(yīng)最終形成結(jié)石；“固定粒子”機(jī)制則認(rèn)為，可溶性鹽晶體在排泄的過程中，經(jīng)Henle 襻、集合管后附著在腎乳頭狀表面的鈣化斑塊上，形成Randall’s 斑塊[7]。Randall’s 斑塊破裂后上皮下沉積物及細(xì)胞碎片脫落，與尿液接觸后為結(jié)石形成的成核提供核心[8]。尿液中形成早期核心后尿路上皮細(xì)胞、管型和紅細(xì)胞等均參與了異質(zhì)成核過程[9]。結(jié)石形成整個過程均受到尿液中抑制性和促進(jìn)性調(diào)節(jié)因子的調(diào)控。另外，尿液中重金屬離子的作用、易感基因的影響均可能影響結(jié)石形成?？赡苡啥喾N因素相互作用、諸多機(jī)制參與或影響，成石過程相互關(guān)聯(lián)[10]。

2 泌尿系結(jié)石成分分析

結(jié)石成分分析是明確結(jié)石性質(zhì)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。無論是經(jīng)由患者自行排出、體外碎石，或是手術(shù)取出的結(jié)石均建議進(jìn)行送檢[11]。目前主要用于檢測的方法包括物理和化學(xué)分析法。下文綜述了這些分析方法在臨床的應(yīng)用及近年研究進(jìn)展。

2.1 化學(xué)分析法

通過取樣結(jié)石與不同化學(xué)試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而檢測結(jié)石樣本中所含離子成分，一般從估測可能含量最高的成分開始逐一進(jìn)行。目前有成品的試劑盒供臨床檢驗，具有簡便、快速、價格低廉等優(yōu)勢[12]。但此法需結(jié)石樣本量較多、取樣需破壞結(jié)石體，且只能鑒定已知化學(xué)成分，因不能準(zhǔn)確獲得結(jié)石的晶體結(jié)構(gòu)，無法確定樣本中具體化合物?；瘜W(xué)分析方法的誤診率相對較高，逐漸被其他更精準(zhǔn)的檢測方法取代[13]。

2.2 物理分析法

2.2.1 拉曼光譜

拉曼光譜是依據(jù)不同物質(zhì)之間振動幅度和轉(zhuǎn)動能級的差異導(dǎo)致其擁有不同的拉曼頻移，但同一物質(zhì)的拉曼位移數(shù)值是確定的。拉曼頻移通過拉曼光譜判斷出分子的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，從而得到具體的分子類別或成分，從而進(jìn)行物質(zhì)定性及結(jié)構(gòu)鑒定[14]。該法不僅能區(qū)分樣本結(jié)石中不同晶體組分，而且能用激光束直接在樣本結(jié)石表面進(jìn)行檢測。在多種成分的混合尿液結(jié)晶中分別篩選不同類型的成分，達(dá)到鑒別診斷的目的，為臨床尿液結(jié)晶的篩選、診斷創(chuàng)造出一種新方法。其具有高效、快速、成本低的優(yōu)點，是目前國外研究中最常用的結(jié)石成分檢測方法之一[15]。近年，MIERNIK 等[16]基于拉曼光譜發(fā)明了一種可在獲取結(jié)石標(biāo)本后立即對未經(jīng)處理的樣本進(jìn)行分析的新技術(shù)，其檢測無機(jī)鹽晶體和有機(jī)物的能力與紅外光譜法無明顯差異，目前該項技術(shù)仍在不斷完善中。

2.2.2 熱分析法

熱分析法包括熱重分析 (TG)、熱載臺顯微鏡(HSM)、差熱分析(DTA)等。臨床為避免單用某種方法導(dǎo)致檢驗誤差常多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，從而得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)以快速區(qū)分結(jié)石樣本中不同的晶體物質(zhì)，并確定樣本是否為多晶體混合物及其主要成分[17]。常常是必備的分析方法之一，許多個案報告均采用此法。

2.2.3 紅外光譜法（IR）

紅外光譜法（IR）是依據(jù)不同物質(zhì)分子對紅外光的吸收強(qiáng)度不同，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照，以鑒別檢測標(biāo)本中各組分吸收光譜帶吸收率和波長的關(guān)系?；旌闲越Y(jié)石樣本則通過對比各吸收峰強(qiáng)度，而進(jìn)行各組分定量分析。隨著計算機(jī)的應(yīng)用，IR自動分析系統(tǒng)可自動解析圖譜精準(zhǔn)分析被檢測樣本各組分，并將不同組分及其含量分類標(biāo)注[18]。IR 優(yōu)點在于靈敏度和準(zhǔn)確性高，且所需樣本量少、檢測效率高、費用低[19]。IR 已成為目前全球使用最廣泛、最理想的結(jié)石分析方法，是結(jié)石成分分析的“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)前我國臨床最常用的是化學(xué)分析法和IR。IR 的不足在于需將結(jié)石樣本壓制成粉末，故無法依據(jù)檢測結(jié)果對結(jié)石進(jìn)行三維重建，不能還原結(jié)石外周與核心成分分布的差異，在研究結(jié)石的始動因素及形成過程中難以提供可靠信息。另外，IR 只能進(jìn)行離體結(jié)石檢測，無法指導(dǎo)患者治療方案的制定，相比較雙源CT 則能對體內(nèi)結(jié)石成分進(jìn)行檢測[20]。

2.2.4 DSCT

單源螺旋CT 對結(jié)石的診斷意義無法替代，但對于混合性結(jié)石體內(nèi)預(yù)測的結(jié)果敏感性和特異性均不高。DSCT 雙能量成像技術(shù)運用雙球管同時進(jìn)行掃描，以兩個不同能量X 線源、不同電壓值對同一樣本結(jié)構(gòu)在同一次掃描時采集兩組數(shù)據(jù)，解決了單源CT 多次掃描造成的記錄失真和大量放射線輻射的弊端。目前DSCT 已能在體內(nèi)精確區(qū)分尿酸為主要成分的結(jié)石，敏感性和特異性均接近100%。DSCT 在各學(xué)科均有很大的臨床應(yīng)用前景，也使體內(nèi)分析結(jié)石變得更加可靠[21]。

2.2.5 掃描電鏡能譜分析 (SEM-EDAX)

掃描電子顯微鏡 (SEM) 和透射電子顯微鏡 (TEM) 被廣泛用于研究包括結(jié)石在內(nèi)的物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)和元素分布[22]。相對其他分析方法，SEM-EDAX 既能鑒別結(jié)石樣本的化合物類別，亦能顯示樣本表面及核心的微觀空間結(jié)構(gòu)與化學(xué)元素分布，對于結(jié)石形成的病因研究具有重要作用。但該方法缺點在于檢測周期較長、設(shè)備成本昂貴且對檢驗人員技能素質(zhì)要求高，目前難以在臨床進(jìn)行大量推廣。

2.2.6 其他

基于減少體內(nèi)分析結(jié)石的放射線輻射，有研究指出彩色多普勒超聲閃爍偽影在泌尿系結(jié)石成分分析中基本可行[23]。ESTRADE 等[24]設(shè)計的結(jié)石成分圖像比對卡，協(xié)助手術(shù)醫(yī)生在術(shù)中即可依據(jù)結(jié)石形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行初步分類，對手術(shù)方式及碎石能源選擇有一定參考意義。

3 泌尿系結(jié)石的防治

3.1 泌尿系結(jié)石的外科治療

泌尿系結(jié)石的外科治療須綜合考慮結(jié)石相關(guān)因素 (結(jié)石位置、大小、成分及梗阻時間和程度)，臨床因素 (患者的耐受及期望值、是否伴有感染、解剖異常) 和技術(shù)因素[12,25]。體外沖擊波碎石（ESWL）推薦為d＜10mm 輸尿管上段結(jié)石、d＜20mm 以下腎結(jié)石治療的一線方案[26]。肥胖、結(jié)石＞10mm 輸尿管中段結(jié)石、嚴(yán)重腎積水患者，推薦一線治療為腔鏡取石[27]。經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)（PCNL）是復(fù)雜性腎結(jié)石（≥20mm 的腎結(jié)石和鹿角結(jié)石等）治療的首選方法，在上尿路結(jié)石治療中有最高的無石率[28]。近年對新技術(shù)，如mini-PCNL、super-mini PCNL (SMP)、micro-PCNL (microperc) 等小口徑通道PCNL 的探索，有利于進(jìn)一步提高穿刺安全性，減少穿刺并發(fā)癥，減少出血、縮短手術(shù)及住院時間、減少留置腎造瘺管或置入雙J 管，是一種安全有效的治療方案[29]。輸尿管軟鏡碎石術(shù)推薦＜20mm 的上尿路結(jié)石。此外，對以往手術(shù)難以處理的特殊上尿路結(jié)石（馬蹄腎結(jié)石、海綿腎結(jié)石、移植腎結(jié)石等）、伴盞頸狹窄的腎盞憩室內(nèi)結(jié)石進(jìn)行精準(zhǔn)治療[30]。碩通鏡碎石取石術(shù)是一種無創(chuàng)取石的創(chuàng)新技術(shù)，避免了經(jīng)皮腎穿刺損傷的風(fēng)險，并有效解決輸尿管軟鏡不能主動清石的弊端，還能降低腎盂壓力，是目前治療泌尿系結(jié)石的前沿手術(shù)方式。其局限在于碩通鏡處理腎下盞結(jié)石困難，臨床上可以聯(lián)合輸尿管軟鏡進(jìn)行處理[31]。

3.2 泌尿系結(jié)石的非手術(shù)治療

適應(yīng)證主要包括： (1)直徑5～10mm、表面光滑的結(jié)石，以下無尿路梗阻；(2) 結(jié)石局部停留時間于＜2 周； (3) PCNL、輸尿管鏡碎石及ESWL 后的輔助治療[12]。常用藥物有高選擇性α-1 腎上腺素能受體阻滯劑，其通過緩解輸尿管平滑肌痙攣、降低輸尿管內(nèi)壓，從而提高排石率、縮短排石時間，對絞痛癥狀也有一定緩解[32]。解痙止痛藥物能夠降低疼痛發(fā)作的風(fēng)險，減輕輸尿管水腫的程度，促進(jìn)結(jié)石排出。直對于徑＜6mm的結(jié)石、ESWL 以及各種微創(chuàng)治療后小體積殘石等排石治療可應(yīng)用體外物理振動排石機(jī)[33]。

3.3 不同成分結(jié)石的預(yù)防

3.3.1 含鈣結(jié)石

泌尿系結(jié)石中約70%～80%為含鈣結(jié)石，臨床上以草酸鹽、磷酸鹽的混合性結(jié)石最常見[34]。其形成可能與尿量、高鈣血、高尿鈣、低枸櫞酸尿等代謝性危險因素有密切關(guān)系[35]，藥物防治措施也主要是基于針對上訴危險因素進(jìn)行，達(dá)到減少尿液中鈣鹽晶體形成的目的：飲食上應(yīng)注意足量飲水使每日尿量保持在2-2.5L 以上，減少鹽類、動物蛋白及高草酸食物攝入[36]，可根據(jù)病情適當(dāng)選用噻嗪類利尿藥，如氫氯噻嗪，通過增加腎小球近端小管對鈣離子重吸收而減少尿鈣濃度，吲達(dá)帕胺也有類似的作用。枸櫞酸鹽類藥物，如枸櫞酸鉀，保證尿液中枸櫞酸鹽濃度而減少鈣鹽晶體析出。但治療期間需注意患者的尿液pH 變化，將尿液PH 控制在6.1-7.0 為宜，可以有效減少尿酸晶體的析出[37]。尿液過度堿化反而會增加磷酸鈣結(jié)石的形成的風(fēng)險。高鉀等使用禁忌者可選用碳酸氫鈉替代。

3.3.2 尿酸結(jié)石

尿酸結(jié)石是由尿酸在腎實質(zhì)和尿路中析出所致，占泌尿系結(jié)石的10%～20%，發(fā)病的危險因素主要包括高尿酸尿癥、低尿量以及持續(xù)低尿液pH 值等[38]，在合并痛風(fēng)、先天性嘌呤代謝異常、慢性腹瀉的患者中也較常見。尿酸結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險高，治療上應(yīng)增加飲水量、減少動物蛋白攝入。依據(jù)其形成過程敏感的pH 依賴性，其關(guān)鍵在于堿化尿液[39]，首選治療藥物是枸櫞酸鉀。對尿液堿化后仍反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，可通過別嘌醇、非布司他抑制尿酸的合成，從而預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)[40]。

3.3.3 感染性結(jié)石

由持續(xù)或復(fù)發(fā)性尿路感染引起的尿結(jié)石，占泌尿系結(jié)石的5%左右，其復(fù)發(fā)率、腎功能喪失率及死亡率均高于非感染性結(jié)石。常見于產(chǎn)脲酶細(xì)菌產(chǎn)生的尿素酶分解尿素，使尿銨及HCO3-濃度增加、尿液堿性增強(qiáng)，尿中磷酸鎂銨和碳酸磷灰石等達(dá)超飽和狀態(tài)，結(jié)晶析出形成結(jié)石[41]。尿液酸化可增加上述成分的溶解度。感染性結(jié)石有伴隨癥狀者應(yīng)以外科治療為主，盡可能完全清除結(jié)石，防止結(jié)石復(fù)發(fā)及感染，建議聯(lián)合應(yīng)用抗生素及抑菌脲酶抑制劑[42]。

3.3.4 遺傳性疾病相關(guān)結(jié)石

胱氨酸尿是最常見的引發(fā)腎結(jié)石的常染色體隱性遺傳性病，致病基因的突變導(dǎo)致近端小管尿胱氨酸重吸收障礙，胱氨酸結(jié)晶析出形成結(jié)石。診斷主要依賴尿胱氨酸的定性、硝普鈉試驗及結(jié)石成分分析，臨床上有時可單從胱氨酸結(jié)石的典型X 線表現(xiàn)做出經(jīng)驗性診斷[43]。該病較少見，但因復(fù)發(fā)率高、生長迅速最終可能導(dǎo)致腎功能衰竭。治療上水化作用（每日飲水量1.5-4.5L）是最簡單和最重要的防治方法，30%左右患者可通過水化作用控制結(jié)石的復(fù)發(fā)[44]。應(yīng)限制鹽類、動物蛋白攝入、堿化尿液[45]。硫醇類藥物，如硫普羅寧等，可降低游離胱氨酸的濃度，但需和尿堿化藥物聯(lián)合應(yīng)用[46]；有研究指出膳食補(bǔ)充劑，如α-硫辛酸，可增加尿中胱氨酸晶體的溶解性，從而減緩成石速度[47]。L-胱氨酸二酰胺具有抑制晶體生長的作用得到證實，其有效性及安全性有進(jìn)一步驗證[48]。

原發(fā)性高草酸尿癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳性病，由于過氧化物酶體丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺失或功能異常，血、尿草酸異常增高，進(jìn)而引發(fā)系統(tǒng)性草酸鹽沉著癥、慢性腎病等[49]。治療的關(guān)鍵在于早期診斷、規(guī)范治療，應(yīng)避免高草酸食物、多飲水、堿化尿液、口服維生素B6 促進(jìn)草酸代謝為主，以延緩腎結(jié)石發(fā)生。對于腎功能損傷者，需要透析或移植進(jìn)行腎臟替代治療。目前酶替代、藥物伴侶等分子治療研究已取得一定進(jìn)展[50]，但應(yīng)用于臨床還需進(jìn)一步探索。

3.3.5 其他原因引起的結(jié)石

某些疾病，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥合并腎結(jié)石的藥物治療的效果并不確切，主要在于手術(shù)切除甲狀旁腺[51]。對腎小管酸中毒合并腎結(jié)石患者首要在于堿化尿液，通過飲食干預(yù)及口服枸櫞酸鹽或碳酸氫鹽治療[52]。此外，長期大量使用某些藥物也可能導(dǎo)致泌尿系結(jié)石形成增加，最常見的包括氨苯蝶啶、磺胺類等抗菌藥物、蛋白酶抑制劑等抗病毒藥物、碳酸酐酶抑制劑、鈣及維生素D 等，藥物代謝產(chǎn)物形成含鈣或嘌呤的結(jié)石。對此類結(jié)石應(yīng)及早明確致病因素，通過調(diào)節(jié)尿液pH 或手術(shù)干預(yù)等[53]。

4 小結(jié)

隨著新技術(shù)、新能源系統(tǒng)和設(shè)備的不斷更新，泌尿系結(jié)石的診治方式多樣且療效相對可靠，但事實在于結(jié)石的患病率和復(fù)發(fā)率仍居高不下，結(jié)石的病因預(yù)防越來越被重視。結(jié)石成分分析對于協(xié)助患者的病因診斷、早期干預(yù)、治療方案選擇及指導(dǎo)后續(xù)的防治均具有不可替代的作用。在治療上應(yīng)將預(yù)防與治療并重，尋求內(nèi)科干預(yù)、營養(yǎng)干預(yù)及手術(shù)治療相結(jié)合的個體化治療方案，有利于進(jìn)一步提高泌尿系結(jié)石的綜合防治水平。