冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死的臨床研究現(xiàn)狀

李晴，張旗，李華

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院 心內(nèi)二科，河北 保定 071000）

0 引言

隨著科學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展和冠狀動(dòng)脈造影水平的推廣，在一部分心肌梗死患者的造影過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其冠狀動(dòng)脈并未見明顯狹窄（狹窄＜50%），被稱為“冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）”，在2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）工作組發(fā)布了關(guān)于MINOCA 的診療建議，詳細(xì)闡述了MINOCA 的定義、臨床特征、發(fā)病機(jī)制、診斷流程及相關(guān)治療等內(nèi)容[1]。近幾年來(lái)，人們對(duì)MINOCA 患者越來(lái)越重視，對(duì)疾病的研究逐漸深入，本文主要敘述MINOCA 患者的定義、病因、治療、預(yù)后及研究現(xiàn)狀。

1 定義

有AMI 的臨床診斷證據(jù)且冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度＜50%，可以診斷為MINOCA。MINOCA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠狀動(dòng)脈造影示冠脈血管狹窄程度＜50%（主要是心外膜冠狀動(dòng)脈）；沒有其他明顯的替代診斷如敗血癥、肺栓塞等[1]。根據(jù)《第4 版心肌梗死全球統(tǒng)一定義》，AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：檢測(cè)到肌鈣蛋白(cTn)的動(dòng)態(tài)變化,且至少有一次超過(guò)99%參考上限,并且具有至少下列一項(xiàng)急性心肌缺血的臨床證據(jù)：①急性心肌缺血的癥狀；②新發(fā)生的缺血性心電圖改變；③病理Q 波的形成；④影像學(xué)證據(jù)顯示新發(fā)的存活心肌丟失或與缺血病因一致的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常；⑤冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈內(nèi)影像學(xué)檢查或尸檢確定冠狀動(dòng)脈血栓(不適用于2 型或3 型心肌梗死)[2]。血管造影上的非阻塞性冠狀動(dòng)脈：定義為在任何主要心外膜血管中沒有阻塞性疾?。礇]有冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%），這包括：冠狀動(dòng)脈正常（無(wú)血管造影狹窄）、輕度管腔不規(guī)則（血管造影狹窄＜30%狹窄）、中度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變（狹窄＞30%但＜50%）[1]。在臨床上主要依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影（CAG）、血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、心臟磁共振成像（CMR）等檢查來(lái)輔助診斷。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

第4 版心肌梗死統(tǒng)一定義中首次將MINOCA 納入其中，提出MINOCA 主要是缺血原因?qū)е碌男募p傷，排除了非缺血原因?qū)е碌男募p傷如心肌炎等[2]。2019 年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的一項(xiàng)聲明表示心肌梗死主要源于缺血機(jī)制，MINOCA 這一詞適用于臨床表現(xiàn)有缺血性基礎(chǔ)的患者。因此在患者有確鑿證據(jù)診斷為AMI 時(shí)，盡管沒有阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，也要排除引起肌鈣蛋白升高的因素如敗血癥、肺栓塞等，還要排除非缺血性原因如心肌炎等[3]。因此結(jié)合最新研究顯示，目前認(rèn)為MINOCA 的發(fā)病機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 冠狀動(dòng)脈斑塊破裂

冠狀動(dòng)脈斑塊破裂是MINOCA 患者中較為常見的原因，專業(yè)術(shù)語(yǔ)上的“斑塊破裂”包括：斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。斑塊破裂是由血栓形成、遠(yuǎn)端血栓栓塞、疊加的冠脈痙攣或這些過(guò)程的組合介導(dǎo)的，或者某些情況下短暫的完全血栓形成和自發(fā)溶栓作用導(dǎo)致的AMI。斑塊破裂是斑塊腔和冠狀動(dòng)脈腔間連通的纖維帽不連續(xù)；而斑塊侵蝕是與斑塊的腔表面相鄰的血栓，沒有廣泛的壞死核心，出血或鈣化，與斑塊破裂不同的是沒有纖維帽的破裂。鈣化結(jié)節(jié)是指覆蓋在鈣化斑塊上的纖維帽破裂，伴有突出的鈣化，或病灶近端和/或遠(yuǎn)端有大量鈣存在。鈣化結(jié)節(jié)伴血栓也是導(dǎo)致心肌梗死的原因之一。血管造影有可能提示斑塊破裂，但是進(jìn)一步明確血管內(nèi)情況，還是需要借助OCT 和IVUS[3]。Reynolds[4]等人的一項(xiàng)研究顯示，42 名（38%）婦女MINOCA 患者中在IVUS 檢查中發(fā)現(xiàn)斑塊破裂。在Opolski[5]等人的一項(xiàng)研究中，對(duì)38 例MINOCA 患者使用OCT 和CMR 聯(lián)合檢查，發(fā)現(xiàn)8 例（24%）的患者發(fā)生斑塊破裂，2 例（5%）發(fā)生鈣化結(jié)節(jié)。因此OCT和IVUS 對(duì)鑒別MINOCA 患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病因可能有價(jià)值。

2.2 冠狀動(dòng)脈痙攣

冠狀動(dòng)脈痙攣是MINOCA 常見的原因之一，有研究對(duì)匯總的402 例MINOCA 患者進(jìn)行激發(fā)性痙攣試驗(yàn)，有28%的患者患有誘發(fā)性痙攣[6]。冠狀動(dòng)脈痙攣定義為自發(fā)性或者在激發(fā)試驗(yàn)（尤其乙酰膽堿、麥角新堿或者過(guò)度通氣）中出現(xiàn)的完全或者次全冠狀動(dòng)脈閉塞（＞90%狹窄），并伴隨心絞痛癥狀以及心電圖改變。目前認(rèn)為冠脈痙攣的發(fā)生機(jī)制可能與血管平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性、血管內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等有關(guān)[7-9]，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。另外，冠脈痙攣可導(dǎo)致部分病人出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常，因此MINOCA 患者在入院期間很少進(jìn)行激發(fā)性痙攣試驗(yàn)。

2.3 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙

冠脈微循環(huán)是組成冠狀動(dòng)脈血流阻力的重要部分，約占70%以上，因此評(píng)估冠脈微循環(huán)變得非常重要，臨床上可以通過(guò)各種有創(chuàng)或者無(wú)創(chuàng)方式進(jìn)行評(píng)估，較為常見的是CMR、OCT 或者通過(guò)CAG 評(píng)估冠狀動(dòng)脈TIMI 血流分級(jí)、冠脈血流儲(chǔ)備（CFR）等方式；而心肌聲學(xué)造影是目前一項(xiàng)診斷心肌微循環(huán)灌注的新技術(shù)，對(duì)評(píng)估冠脈微循環(huán)障礙疾病具有較高的靈敏度和特異度[10]，但是目前應(yīng)用較少。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，任何導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能改變或結(jié)構(gòu)異常都可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙，例如，一些血管外的壓迫、組織水腫和微循環(huán)障礙等。一項(xiàng)對(duì)40 名女性MINOCA 患者進(jìn)行腺苷負(fù)荷CMR 及IVUS 檢查的研究發(fā)現(xiàn)，有63%的患者出現(xiàn)可誘導(dǎo)的心肌灌注異常[11]，表明這些患者可能存在冠脈微循環(huán)障礙，也可能與其他病因并存，因此需要進(jìn)一步的研究。

2.4 冠狀動(dòng)脈血栓及栓塞

冠狀動(dòng)脈血栓形成可能源于獲得性或遺傳性血栓栓塞性疾病，冠狀動(dòng)脈或者全身動(dòng)脈血栓形成都可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈栓塞。獲得性血栓栓塞性疾病包括心房顫動(dòng)、瓣膜性心臟病、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其中心房顫動(dòng)是最常見的原因之一。遺傳性血栓栓塞性疾病的原因有因子V Leiden、蛋白C 或S 缺乏、抗凝血酶缺乏或高同型半胱氨酸血癥[12]。在接受血栓性篩查的378 名MINOCA患者中，發(fā)現(xiàn)約14%的患者有遺傳性血栓性疾病的證據(jù)，其中觀察到最常見的是因子V Leiden 或活化蛋白C 抵抗（約占12%）[6]。

2.5 自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層（SCAD）

SCAD 是與動(dòng)脈粥樣硬化或外傷無(wú)關(guān)的非醫(yī)源性的心外膜冠狀動(dòng)脈夾層，其引起心肌損傷的主要機(jī)制是壁內(nèi)血腫的形成或內(nèi)膜破裂。SCAD 是一個(gè)導(dǎo)致心肌梗死的重要的非動(dòng)脈硬化機(jī)制，多見于年輕女性當(dāng)中，且死亡率較高[13-14]。由于OCT 和IVUS 技術(shù)的發(fā)展，SCAD 的診斷率逐年增加，對(duì)于AMI 患者的治療也越來(lái)越個(gè)體化。纖維肌性營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致SCAD 的另一個(gè)重要原因，體內(nèi)激素水平變化、妊娠、結(jié)締組織病等均有可能是其發(fā)病因素，但具體的發(fā)生機(jī)制仍尚不清楚。

2.6 供需失衡（2 型心肌梗死（T2MI））

T2MI 是由于血液氧供需失衡導(dǎo)致的心肌缺血，其沒有斑塊破裂，心臟生物標(biāo)志物的上升和/或下降超過(guò)正常人群的第99 個(gè)百分位參考值，此外還應(yīng)至少有一個(gè)診斷心肌梗死的其他標(biāo)準(zhǔn)[2,15]。收縮壁張力、收縮力和心率是決定心肌耗氧量的主要因素，而心肌供氧則依賴于冠狀動(dòng)脈血流量和攜氧能力。因此心肌氧供需失衡導(dǎo)致的心肌心肌缺血可能是多種原因的，包括：固定的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌灌注減少（沒有斑塊破裂）、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀微血管功能障礙（包括內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、交感神經(jīng)支配失調(diào)等）、冠狀動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈夾層（有或無(wú)壁內(nèi)血腫）；供氧減少的機(jī)制包括嚴(yán)重的心律失常、呼吸衰竭伴嚴(yán)重的低氧血癥、嚴(yán)重貧血、低血壓/休克；心肌需氧量增多包括持續(xù)的快速心律失常、嚴(yán)重高血壓（伴或不伴左心室肥大）[15]。

3 治療

目前臨床上用于治療MINOCA 的藥物主要有他汀類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、硝酸脂類等，但具體的治療策略缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。瑞典一項(xiàng)大規(guī)模觀察性研究表明他汀類藥物和ACEI/ARB 對(duì)MINOCA患者的長(zhǎng)期預(yù)后是有益的，經(jīng)過(guò)治療的患者M(jìn)ACE 調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)分別降低了23%和18%，β 受體阻滯劑的作用有積極的趨勢(shì)，可以使MACE 風(fēng)險(xiǎn)減少14%，而雙聯(lián)抗血小板治療似乎并不能降低MINOCA 患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)[16]。一項(xiàng)小型研究表明，對(duì)于MINOCA 患者進(jìn)行1 年的雙重抗血小板治療后，患者的血運(yùn)重建率為5.7%[17]，因此對(duì)于可疑診斷或確診MINOCA 的患者，需雙重抗血小板治療1 年后，終生單一抗血小板治療[18]，但具體的治療策略仍需要大樣本的研究。因?yàn)镸INOCA 患者的發(fā)病機(jī)制多樣，故應(yīng)該根據(jù)患者的具體病因，進(jìn)行個(gè)體化治療。

4 預(yù)后

一項(xiàng)研究表明，與冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死（MI-CAD）患者相比，MINOCA 患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)特征，12 個(gè)月的全因死亡率更低，故認(rèn)為其預(yù)后是良好的[6]；有研究評(píng)估了8510 例韓國(guó)登記的心肌梗死患者，其中MINOCA 患者的死亡率為3.1%，結(jié)果顯示MINOCA 患者的預(yù)后比患有穩(wěn)定胸痛和非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的患者差，與單支或雙支冠狀動(dòng)脈疾病患者的死亡率相當(dāng)，因此MINOCA 患者的預(yù)后應(yīng)該是有所警惕的[19]。荷蘭的一項(xiàng)研究顯示MINOCA 的預(yù)后比單支血管阻塞性急性冠脈綜合征（ACS）差，但比多支血管阻塞性ACS 更有利，MINOCA 表現(xiàn)出中等風(fēng)險(xiǎn)，死亡率介于兩組之間，因此可以認(rèn)為MINOCA 是可以導(dǎo)致死亡的潛在危險(xiǎn)因素[20]，需要適當(dāng)?shù)闹委熀碗S訪，應(yīng)當(dāng)引起重視。

綜上所述，盡管MINOCA 患者的發(fā)病率較低，與MI-CAD患者相比其預(yù)后相對(duì)較好，但是仍具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)積極尋找患者的病因，制定相應(yīng)的治療方案。對(duì)因治療，積極改善患者的預(yù)后。但是，目前MINOCA 患者具體的病因和發(fā)病機(jī)制仍需要大樣本的研究去證實(shí)、修正及完善，這樣才能做到真正的對(duì)因治療，積極改善患者的預(yù)后。