慢阻肺患者靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

張蕾，關(guān)巍

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，青海 西寧 810000）

1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱慢阻肺）是呼吸道和肺部的一種慢性炎癥，可減少空氣流動(dòng)并導(dǎo)致肺組織破壞。在2020年慢阻肺被列為全世界第三位致病、致死的疾病。慢性阻塞性肺疾病特有的病理改變主要見于氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥[2]，由于炎性細(xì)胞增多，引起反復(fù)損傷和修復(fù)而導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化。慢阻肺最常見的臨床表現(xiàn)為急性加重，表現(xiàn)為急性加重的呼吸困難、頻繁咳嗽和支氣管痙攣，其他不典型的臨床癥狀包括充血性心力衰竭、心律失常、氣喘加重、肺炎和肺血栓栓塞癥[3]。任何有呼吸困難、慢性咳嗽或排痰，和/ 或有暴露于該疾病危險(xiǎn)因素的病史的患者都應(yīng)考慮慢阻肺。在這種臨床情況下，需要肺活量測(cè)定才能做出診斷：吸入支氣管擴(kuò)張劑后第一秒用力呼氣容積（FEV1）/ 用力肺活量（FVC）（FEV1/FVC）＜0.70 的表明存在持續(xù)性氣流受限。

1.1 慢阻肺患者氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級(jí)

依據(jù)患者肺功能FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）

GOLD1 級(jí)：輕度 FEV1%pred ≥80%

GOLD2 級(jí)：中度 50%≤FEV1%pred＜80%

GOLD3 級(jí)：重度 30%≤FEV1%pred＜50%

GOLD4 級(jí)：極重度 FEV1%pred＜30%

1.2 應(yīng)該注意的是

FEV1、癥狀和患者健康狀況損害之間的相關(guān)性很弱，因此還需要進(jìn)行癥狀評(píng)估[4,5]。一種簡(jiǎn)單的呼吸困難測(cè)量方法，如改良的英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(mMRC)問卷，因?yàn)閙MRC 與其他健康狀況測(cè)量方法有很好的相關(guān)性[6]，并可預(yù)測(cè)未來的死亡風(fēng)險(xiǎn)[7,8]。

0 級(jí) 劇烈活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難

1 級(jí) 平地快步行走或爬坡時(shí)出現(xiàn)呼吸困難

2 級(jí) 由于呼吸困難，平地行走時(shí)比同齡人慢或需要停下休息

3 級(jí) 平地行走100m 左右或數(shù)分鐘后即需要停下來休息

4 級(jí) 因嚴(yán)重呼吸困難而不能離開家，或在穿衣脫衣時(shí)即出現(xiàn)呼吸困難

然而目前認(rèn)為慢阻肺不僅僅會(huì)引起呼吸困難[9]，因此建議對(duì)癥狀進(jìn)行全面評(píng)估，最常用的是CAT 評(píng)分。

1.3 慢性阻塞性肺疾病的分期

慢阻肺的病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期。慢阻肺急性加重期指在疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。穩(wěn)定期則指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微。

2 慢性阻塞性肺疾病急性加重期與靜脈血栓栓塞癥

2.1 流行病學(xué)研究

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是慢阻肺急性加重患者較為常見的并發(fā)癥，尤其是急性加重期患者，包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT），其發(fā)生率為5%-29%[10]。

慢阻肺患者中肺血栓栓塞的患病率較高，尤其是慢阻肺急性加重期患者[11]。五篇文獻(xiàn)中臨床診斷為慢阻肺急性加重期的患者肺栓塞的患病率為3.3% 至29.1%，樣本量為49-197 名不等，研究發(fā)生在急診科和住院病房，包括重癥監(jiān)護(hù)室。Aleva 等報(bào)告了未經(jīng)治療的慢阻肺急性加重期中肺栓塞的患病率為16.1%[11]。在正常人群中，下肢深靜脈血栓的發(fā)病率約為肺栓塞的2 倍[12]，肺血栓栓塞通常被認(rèn)為主要來源于深靜脈血栓，但是在慢阻肺患者中肺栓塞的發(fā)生率明顯高于深靜脈血栓形成[13,14]。在550 例慢阻肺患者中肺栓塞的發(fā)病率為19.9%，而下肢深靜脈血栓發(fā)病率僅為12.4%[15]，這可能由于部分肺栓塞是由肺小動(dòng)脈的原位血栓形成所致，與研究報(bào)道的活檢中肺小動(dòng)脈原位血栓增多結(jié)果相符[16]。

2.2 慢阻肺患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素

慢阻肺住院患者由于急性加重增加了靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是臥床、高齡和有并發(fā)癥的患者[17]。研究表明，有靜脈血栓史、下肢疼痛癥狀、臥床時(shí)間≥3 天及D- 二聚體增高可能是慢阻肺急性加重患者合并VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。一項(xiàng)慢阻肺患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥危險(xiǎn)因素的Meta 分析研究結(jié)果顯示，年齡（≥60 歲）、吸煙史、臥床史（＞7天）、合并糖尿病、合并腫瘤、下肢不對(duì)稱、水腫、口服或靜脈激素治療、PaO2和PaCO2異常是慢阻肺患者并發(fā)VTE 的危險(xiǎn)因素[19]。

2.3 慢阻肺引起靜脈血栓形成的機(jī)制

2.3.1 高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷及血液淤滯是血栓栓塞形成的三個(gè)重要因素，這些因素在慢阻肺病程中都是持續(xù)存在的。研究顯示，慢阻肺患者存在繼發(fā)性紅細(xì)胞和纖維蛋白原增多，血液中組織因子促凝活性、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物以及活化的Ⅶ因子增多，導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)凝血酶生成增加，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[20]；慢阻肺患者血液中內(nèi)皮微粒以及內(nèi)皮微粒與祖細(xì)胞的比例升高，提示慢阻肺患者存在血管內(nèi)皮損傷[21]；慢阻肺患者由于氣短、呼吸困難，活動(dòng)明顯減少導(dǎo)致其存在血液淤滯的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2 慢阻肺可能導(dǎo)致肺血管的改變，包括內(nèi)側(cè)壁增厚和小動(dòng)脈肌化[11]。此外，慢阻肺患者肺動(dòng)脈高壓的患病率越高，可能導(dǎo)致肺血管床的血管阻力增加，以及血流停滯[11]。

2.3.3 研究學(xué)者認(rèn)為慢阻肺急性加重期的急性炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成和血管外纖維蛋白的沉積，形成血栓前狀態(tài)。這就解釋了慢阻肺急性加重是靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22,23]。分述如下。

（1）系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物，如急性期C-反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原，有助于血栓形成事件的發(fā)展[1]。

（2）腫瘤壞死因子-a 是一種促炎癥細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)組織因子和抑制抗凝蛋白C 而促進(jìn)凝血狀態(tài)[1]。

在慢阻肺急性加重期患者中，這些介質(zhì)顯著增加，而在慢阻肺穩(wěn)定期患者中，只有一小部分患者表現(xiàn)為輕度炎癥[1]。因此急性加重的頻率可能是導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的重要決定因素。

（3）內(nèi)皮細(xì)胞參與血管生物學(xué)的許多方面[25]。內(nèi)皮細(xì)胞可以創(chuàng)造一個(gè)活躍的抗血栓表面，促進(jìn)血漿和細(xì)胞成分通過血管系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)血液流動(dòng)[25]。在生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞通過不同的抗凝和抗血小板機(jī)制來預(yù)防血栓形成[25]。健康的內(nèi)皮細(xì)胞還釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素，引起血管擴(kuò)張，抑制血小板粘附和活化[25]。然而，炎癥可以破壞這些機(jī)制，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血栓前和抗纖溶的微環(huán)境[26]。而慢阻肺急性加重期大量的炎癥介質(zhì)被釋放到血液中，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。由此導(dǎo)致的促凝血和抗凝機(jī)制之間的失衡可能導(dǎo)致血栓的形成。

（4）此外，慢阻肺急性加重期患者經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素治療，也增加了靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在初始治療時(shí)[27]。2.3.4 由于慢阻肺住院患者存在伴隨的危險(xiǎn)因素，包括活動(dòng)受限、支氣管反復(fù)感染、右心衰竭和靜脈淤滯，這些因素都可能影響慢阻肺急性加重期住院患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率[28]。

2.4 慢阻肺發(fā)生靜脈血栓栓塞癥患者的預(yù)防

Fraisse 等評(píng)估了肝素鈉在慢阻肺急性加重期患者治療中的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)比起安慰劑，肝素鈉可使下肢深靜脈血栓的發(fā)生率降低45%[29]。

3 展望

慢阻肺患者長(zhǎng)期缺氧、繼發(fā)性紅細(xì)胞增多、血液粘稠度增加，患者由于氣短、呼吸困難，活動(dòng)明顯減少等原因，都使靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率增加，臨床上應(yīng)更加關(guān)注慢阻肺住院患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是那些已知的潛在因素，如肥胖、并發(fā)癥、惡性疾病等，而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高的患者予以早期的干預(yù)對(duì)于患者的預(yù)后有著十分重要的意義，但有關(guān)慢阻肺患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素和預(yù)防性治療的研究結(jié)果仍有待于臨床證實(shí)。