支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊研究進展

邱豪，熊簡

（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400000；2. 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院第一分院呼吸內(nèi)科，重慶 400000）

1 ACO 定義及診斷標準

1.1 定義

2009 年Gibson 提出“哮喘- 慢阻肺重疊”概念及特征，2014 年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）和哮喘全球創(chuàng)議（GINA） 共同提出了哮喘- 慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）這一術(shù)語[1]，即持續(xù)氣流受限伴有部分哮喘特征及部分COPD 特征的一組臨床綜合征，強調(diào)ACOS 的診斷在于同時具有哮喘和慢阻肺的若干特征[1-2]。2017 年 GINA 委員會為避免將ACOS 誤解為一種單一的疾病，故將其修正為哮喘慢阻肺重疊（ACO）。2020 年GOLD 指南再次印證了ACO 不在作為一種疾病，而強調(diào)哮喘、慢阻肺為不同的兩種疾病，可同時出現(xiàn)在同一個患者身上。

1.2 診斷標準

GOLD/GINA 聯(lián)合指南提出ACO 同時具有哮喘和慢阻肺的特征，具體診斷分為5 個步驟，第一步是識別出具有慢性氣道疾病風險或很可能罹患慢性氣道疾病的患者,并除外其他可能引起呼吸癥狀的原因。第二步：成人哮喘、慢阻肺和ACO 的臨床綜合斷，并列出支持哮喘和慢阻肺的特征各11條[1-2]，當患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征數(shù)目相似時,就應(yīng)該考慮ACO 的診斷。第三步：肺功能測定結(jié)果提示慢性氣流受限合并不完全可逆，可對慢阻肺、哮喘、ACO 相互鑒別。第四步：初始化治療。第五步：轉(zhuǎn)診至專業(yè)科室及醫(yī)院。另外2017 年，西班牙指南將ACO 的診斷標準簡化如下：（1）COPD 患者同時符合目前指南規(guī)定的哮喘的診斷標準；（2）COPD 患者同時具有支持診斷哮喘的臨床特征〔如支氣管舒張試驗強陽性（FEV1 增加＞400mL，且改善率＞15%），和/或外周血嗜酸粒細胞＞300 個/mm3〕，符合二者之一即可診斷為ACO[3]。此外有會議記錄提出了ACO 的診斷標準，其主要標準：（1）年齡＞40 歲，存在持續(xù)的氣流受限；（2）有10 年以上的吸煙史或同等的空氣污染暴露史；（3）40 歲前曾患哮喘或吸入氣管擴張劑后FEV1 增加＞400mL。次要標準：（1）過敏史或過敏性鼻炎史；（2）肺功能2 次及以上FEV1 較基線增加≥200mL，同時改善率≥12%；（3）外周血嗜酸粒細胞計數(shù)≥0.3×109/L。推薦滿足3 條主要標準加至少1 條次要標準即可診斷[4]。

2 ACO 流行病學資料

ACO 發(fā)病率存在較大差異, 在普通人群為0.9% 至11.1%,在哮喘患者中為11.1% 至61.0%,在慢阻肺患者中為4.2% 至66.0%[5]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ACO 多好發(fā)于40 歲以上人群，患病率隨年齡增加而增高，40 歲以下人群發(fā)病率約為10%，而＞80 歲者發(fā) 病率約為50%，兒童期或青少年期則很少發(fā)生[6-7]。ACO 較單純慢阻肺或哮喘，有著更高的急性加重率，肺功能隨病程延長惡化速度更快。ACO 目前診斷標準仍主要來自專家共識，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持。另一項來自韓國的研究報告稱[8]，ACO 的患病率和結(jié)果高度依賴于所使用的的不同診斷標準，故相關(guān)研究運用不同的診斷方法會導(dǎo)致流行病數(shù)據(jù)的較大差異。

3 病因

相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、性別、幼兒發(fā)病的哮喘史為潛在的ACO 發(fā)病危險因素[9]。哮喘患者中有吸煙史者,氣道中性粒增多，激素抵抗，肺功能嚴重下降，持續(xù)氣道炎癥致氣道重塑及頑固性氣道阻塞，從而誘發(fā)ACO[10]。荷蘭假說認為氣道高反應(yīng)性(BHR)是哮喘和COPD 的危險因素。此外，一項隊列研究顯示，嬰幼兒期肺功能低下是成年時期病發(fā)氣道阻塞的危險因素，類似于成年時期吸煙、氣道高反應(yīng)性（BHR）、呼吸道感染等加速肺功能下降，這也提示胎兒時期即可發(fā)生氣道阻塞性疾病。Hunninghake[11]等關(guān)于 MMP12基因中小等位基因 SNP rs2276109 的研究報道，發(fā)現(xiàn)該基因同時與哮喘兒童及COPD 患者存在相關(guān)性，可能與ACO 發(fā)病相關(guān)。

4 胸部定量CT

胸部定量CT 是一種對氣道及肺部病變進行定量檢測及比較的有效方法，并可以對氣流受限性疾病進行有效鑒別的手段[12]。研究表明以EI（肺氣腫指數(shù)）=9.9%為界值，高EI的哮喘患者與慢阻肺患者臨床特點相似，因此有望成為篩查哮喘患者中合并存在慢阻肺的指標之一[13]。

5 炎性標志物

5.1 Th17、IL-17

CD4+T 細胞受到抗原刺激后可分化形成Th17,Th17 細胞產(chǎn)生的IL-17 可以有效地介導(dǎo)組織的炎癥反應(yīng)，從而參與炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程[14]。支氣管上皮細胞上表達的IL-17 受體的激活可以誘導(dǎo)中性粒細胞趨化因子如粒細胞集落刺激因子或趨化因子配體8、細胞因子如IL-6 和抗菌肽如防御素和S100 蛋白的分泌[15],發(fā)揮促炎抗菌作用。有相關(guān)研究表明，ACO 患者大多由有吸煙史的哮喘患者隨著病程發(fā)展逐漸出現(xiàn)合并慢阻肺，而IL-17 可以誘導(dǎo)中性粒細胞的局部聚集可能跟進展為慢阻肺過程相關(guān)，由此我們推測Th17、IL-17 與ACO 存在相關(guān)性，但仍需大量的臨床數(shù)據(jù)研究進行證實。

5.2 血嗜酸性粒細胞

嗜酸性粒細胞來源于骨髓的粒細胞，嗜酸性粒細胞早期被視為是一種主要的終末端細胞毒素效應(yīng)細胞，現(xiàn)在已經(jīng)明確其在免疫應(yīng)答的啟動和誘導(dǎo)階段也發(fā)揮著重要。2020 年GLOD 指出慢阻肺及哮喘兩種疾病可能存在某些相似的臨床特征（嗜酸粒細胞增高的炎癥）。一項來自于西班牙的研究顯示，以外周血嗜酸性粒細胞＞5%為切跡值，可以提高ACO 診斷率[16]。KOBAYASHI 研究結(jié)果提示，血嗜酸性粒細胞計數(shù)診斷ACO 的臨床臨界值為156.2/mm，靈敏度為83.3%，特異度為49.5%[17]。因此血嗜酸性粒細胞可能是ACO 具有診斷價值的生物學標志物。

5.3 髓過氧化物酶

髓過氧化物酶（MPO）是一種血紅素蛋白，在中性粒細胞中含量豐富，在進入循環(huán)前由粒細胞儲存于噬天青顆粒內(nèi)。MPO 可以通過催化氧化氯離子產(chǎn)生次氯酸在吞噬細胞內(nèi)殺滅微生物，破壞多種靶物質(zhì)，從而發(fā)揮免疫相關(guān)功能[18]，研究表明其氧化修飾低密度脂蛋白(LDL)可引起動脈粥樣硬化，與心血管事件發(fā)生存在相關(guān)性。更重要的是其促進MMP-9MRNA 基因表達活性[19]，MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶-9）與氣道重塑相關(guān)，MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中一員，參與細胞外基質(zhì)、基底膜降解過程。ACO 患者氣道重塑考慮嗜酸性粒細胞與中立性細胞共同作用相關(guān)，MMP-9 參與了氣道重塑過程。GAO 等研究表明，ACO 患者痰中MPO 水平高于哮喘及慢阻肺患者，故MPO 對于ACO 患者診斷存在重要價值。

5.4 中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）最初于激活的中性粒細胞中被發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白，廣泛存在于肺組織及小腸組織中。存在炎癥刺激情況下，大多數(shù)組織都可以分泌NGAL，可以推測NGAL 參與了炎癥、免疫等相關(guān)過程。研究表明，NGAL 可以抑制MMP-9 的降解，其作用強度與NGAL 濃度相關(guān)。有學者認為在COPD 患者痰液中監(jiān)測到NGAL 與MMP-9 升高，也許是MMP-9 復(fù)合物在痰中升高的原因?qū)е隆AO 等研究中發(fā)現(xiàn)患者痰中NGAL 水平于哮喘、慢阻肺、ACO 患者中存在濃度差異[20]，提示NGAL 對ACO 患者診斷存在一定意義。

5.5 呼出氣一氧化氮

一氧化氮是機體產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，在多種生理和病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其中產(chǎn)生于氣道產(chǎn)生的一氧化氮即是呼出氣一氧化氮（FeNO）。多項研究表明，呼出氣一氧化氮和呼吸道炎癥密切相關(guān)，GINA、ATS、中國哮喘防治指南中均提到FeNO 作為鑒別氣道炎癥類型、治療指導(dǎo)、判斷預(yù)后存在臨床意義，CHEN 等研究表明，ACO 患者FeNO 高于COPD 患者，對于鑒別COPD 及ACO 患者存在臨床意義[21]。

5.6 幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1

幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1（YKL-40）是幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族的成員，炎癥因子可刺激血管局部活化的特定顆粒細胞大量分泌YKL-40，通過促進血管內(nèi)皮細胞的粘附、趨化、遷移等損傷血管內(nèi)皮功能及細胞外基質(zhì)重建,故其與氣道重塑存在密切聯(lián)系。James 等[22]的臨床研究結(jié)果表明，COPD 患者及哮喘患者的血清YKL-40 均出現(xiàn)升高，在Gao J 等的研究中ACO 患者的痰液YKL-40 水平高于哮喘患者和COPD 患者，差異具有統(tǒng)計學意義，其可能是ACO 具有診斷價值的生物學標志物。

6 治療

2020 年GOLD 指南指出針對ACO 患者的治療應(yīng)首先遵循哮喘指南，其次對于慢阻肺病情，藥物及非藥物治療是必要的。有專家指出對于ACO 患者的藥物治療，可以按照GINA及GOLD 的分級策略進行治療，對于哮喘、慢阻肺病情存在巨大差距的患者，優(yōu)先選擇病情較重的作為治療側(cè)重點。2019年發(fā)表于Chest 的一篇文獻綜述講述了ACO 的詳細治療方案[23]。在哮喘及慢阻肺患者的起始治療中，存在使用ICS 的差距，即哮喘推薦早期添加小劑量ICS，而輕中度慢阻肺則推薦使用LAMA 或LABA 控制癥狀。目前LABA、ICS、白三烯受體拮抗劑在ACO 患者中的運用比例較高，但缺乏相關(guān)有效性及安全性的臨床研究數(shù)據(jù)[24]。有研究對慢阻肺患者隨訪三月以后發(fā)現(xiàn)符合ACO 診斷的患者較單純COPD 患者對ICS＋LABA 聯(lián)合治療獲益更多，其FEV1 改善更為明顯[25]。

7 總結(jié)與展望

目前ACO 的診斷及治療方案大多來源于專家共識，缺乏統(tǒng)一標準及循證醫(yī)學證據(jù)支持。

ACO 相關(guān)的研究大多也為橫斷面、回顧性研究，缺乏前瞻性研究及大規(guī)模的隨機對照試驗。哮喘和慢性阻塞性肺病本質(zhì)上是異質(zhì)性的，未來的研究需要包括具有哮喘和慢性阻塞性肺病特征、不同程度嚴重程度分級和表型豐富的隊列，以更好地研究疾病相互作用、危險因素和預(yù)后因素[26]。在ACO 患者中，特別是在嚴重疾病中，治療的證據(jù)明顯存在空白。炎性標志物易于在臨床檢測，開發(fā)對ACO 有價值的生物學標志物有利于ACO 診斷及臨床療效的觀察。將疾病表型與靶向治療聯(lián)系起來的未來研究可能為所有COPD 或哮喘患者確定改進的個體化治療方法。