成人腎病綜合征最新治療進(jìn)展

楊昕彤，汪裕偉

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎臟內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

0 引言

腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS) 是由腎小球病變引起的腎小球?yàn)V過屏障損害的一組臨床癥候群，以大量蛋 白 尿(＞3.5g/L)、低 白 蛋 白 血 癥( 血 清 白 蛋 白＜30g/L)、水腫和( 或) 高脂血癥為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。成人NS 的病因是復(fù)雜的，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS) 表現(xiàn)為不同類型的病理改變，常見的包括：特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)、微 小 病 變(minimal change disease,MCD) 和局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)等[2]。繼發(fā)性腎病綜合征(secondary nephrotic syndrome,SNS)病因常為糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、過敏性紫癜性腎炎和腎淀粉樣變性等[3]。PNS 常發(fā)生在較年輕的患者群體中，原發(fā)性腎小球病變是終末期腎臟疾病(end stage renal disease,ESRD)最常見的病因[4]。因此，對(duì)于成人NS 患者，確定新的治療策略對(duì)預(yù)防或延遲ESRD 的發(fā)生必不可少。本文將集中于目前成人原發(fā)性腎病綜合征上述常見三種類型的治療新進(jìn)展展開綜述。

1 特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)

按照KDIGO 指南免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)，建議糖皮質(zhì)激素至少使用12 周或更長(zhǎng)時(shí)間，烷基化劑( 環(huán)磷酰胺) 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療8-16 周[5]，除此之外，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI) 也被推薦用于NS 患者治療中。一項(xiàng)囊括了36 項(xiàng)研究的meta 分析[6]得出結(jié)論，烷基化劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療方案對(duì)成人IMN 患者短期和長(zhǎng)期治療均有療效。聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和烷化劑治療的患者在9 至120 個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)死亡或進(jìn)展為ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，增加完全或部分緩解患者數(shù)量并減少蛋白尿。在烷基化劑中，環(huán)磷酰胺比苯丁酸氮芥安全；目前沒有明確證據(jù)支持使用糖皮質(zhì)激素或烷基化劑單一治療；環(huán)孢素和霉酚酸酯對(duì)烷基化劑沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。荷蘭的一個(gè)RCT[7]研究了26例腎小球?yàn)V過率(GFR)正常的腎病綜合征患者，其中一組接受早期免疫抑制(環(huán)磷酰胺)治療，而另一組接受隨訪，以血清肌酐值增加至少25%為隨訪終點(diǎn)，研究顯示，在疾病緩解率、GFR 降低情況或（72±22）個(gè)月后的并發(fā)癥方面沒有差異。近期的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[8]關(guān)注到促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophin,ACTH)，比較了20 名疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的IMN 患者和歷史對(duì)照組，使用環(huán)磷酰胺和潑尼松龍治療，結(jié)果顯示，與環(huán)磷酰胺相比，合成ACTH 在誘導(dǎo)IMN 高?；颊呔徑夥矫娌蝗绛h(huán)磷酰胺有效。

在血清中發(fā)現(xiàn)的m 型磷脂酶A2 受體1(PLA2R1) 和血小板反應(yīng)蛋白7A-1 型域(THSD7A)自身抗體及其對(duì)IMN 患者腎小球免疫復(fù)合物的作用是一個(gè)巨大的進(jìn)步[9,10]。這些抗體的存在為使用抗B 細(xì)胞療法提供了明確的理論基礎(chǔ)。2017 年一個(gè)比較了單獨(dú)使用非免疫抑制抗蛋白尿治療(Nonimmunosuppressive antiproteinuria therapy,NIAT) 和 在 第1 天和第8 天附加利妥昔單抗(rituximab, RTX)375 mg/m2療法效果的試驗(yàn)[11]。在24 個(gè)月，NIAT-RTX 組患者達(dá)到緩解的數(shù)量明顯多于NIAT 組，分別為64.9%和34.2%，P＜0.012。這種差異僅在觀察期間被報(bào)道，但沒有提供相同的證據(jù)，此外，在NIAT-RTX 組中只有7 例患者完全緩解，這些結(jié)果限制了研究結(jié)果的普遍性。另一研究將130 名患有IMN、蛋白尿5g/24h 和eGFR 40/mL/min/1.73m2的患者予以12 個(gè)月的治療期，患者分別接受1000 mg RTX(14 天輸注2 次，6 個(gè)月后再次輸注)或3.5-5mg/kg/天的環(huán)孢素(cyclosporine,CYC)治療[12]。結(jié)果顯示，12 個(gè)月后，65 名RTX 組患者中有39 名(60%)完全或部分緩解，65 名CYC 組患者中有34 名(52%) 完全或部分緩解。24 個(gè)月后，RTX 組患者中60%完全或部分緩解(35%完全緩解)，而CYC 組患者中20%部分緩解(無完全緩解)。綜上，在誘導(dǎo)蛋白尿完全或部分緩解作用上，12 個(gè)月時(shí)RTX 不遜于CYC；在維持蛋白尿緩解至24 個(gè)月時(shí)，RTX優(yōu)于CYC，故RTX 對(duì)IMN 患者有療效但反應(yīng)緩慢。

然而，目前對(duì)IMN 的治療有相當(dāng)比例的患者無反應(yīng)，治療后復(fù)發(fā)率為15%-30%。為了降低復(fù)發(fā)率，Cattran 和Brenchley 的研究[13]建議在用烷基化劑或RTX 誘導(dǎo)治療后，采用硫唑嘌呤(azathioprine)或霉酚酸酯(mycophenolate)進(jìn)行維持治療。在一個(gè)回顧性病例研究中[14]，血漿置換聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白(20 g)和RTX (375mg/m2)療法也顯示有一定療效，能夠誘導(dǎo)10 例高危(復(fù)發(fā)超過3 次，蛋白尿＞3.5 g/g 肌酐，抗PLA2R1 抗體效價(jià)＞1:5000，免疫抑制治療超過12 個(gè)月)患者部分緩解。

2 微小病變型腎病(minimal change disease, MCD)

KDIGO 指南推薦使用皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)成人MCD 緩解。自2012 年KDIGO 指南發(fā)表以來，新的關(guān)于兒童MCD 患者糖皮質(zhì)激素治療的RCT 已經(jīng)發(fā)表[15,16]，來自于成人的僅有些小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究[17-19]。2016 年一項(xiàng)多中心前瞻對(duì)照研究，在靜脈應(yīng)用10 天甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)后，分別再予以激素及他克莫司(tacrolimus,TAC)治療，兩組在緩解率及復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TAC 組的藥物不良反應(yīng)較小[20]。故TAC 有望成為初發(fā)成人MCD 患者除激素外的另一種治療選擇，需要更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。CYC 聯(lián)合激素也可成為初發(fā)成人MCD 的潛在治療方案，Shirai 等的研究[21]表明CYC 可降低MCD 患者復(fù)發(fā)率，但當(dāng)CYC 減量或停藥時(shí)，復(fù)發(fā)率反而會(huì)增加，合理的減量方案仍待進(jìn)一步研究。在MCD 患者使用ACTH 治療效果方面，一個(gè)回顧性病例研究中[22]，兩個(gè)MCD 患者經(jīng)ACTH 凝膠治療后腎病綜合征完全緩解。2020 年的一篇文獻(xiàn)綜述[23]，7 項(xiàng)研究納入了14 例診斷為MCD 的患者，經(jīng)過平均6 個(gè)月的隨訪，總體、部分和完全有效率為78.5%。然而，目前還沒有更大規(guī)模的試驗(yàn)評(píng)估成人MCD 中的ACTH 療效。

在成人MCD 患者中，有相當(dāng)一部分患者治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至頻繁復(fù)發(fā)[24]。近年來，兩項(xiàng)回顧性分析描述了類固醇依賴或頻繁復(fù)發(fā)的MCD 患者使用RTX 進(jìn)行免疫抑制治療[25,26]，兩項(xiàng)分析均發(fā)現(xiàn)約60%的患者緩解情況有所增加。2018 年一項(xiàng)小型研究[27]包括6 名成年MCD 患者接受RTX治療(4 周375 mg/m2的劑量)。6 個(gè)月及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中，尿蛋白量及肌酐值均有明顯下降，5 例患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解，顯示了RTX 治療MCD 療效顯著。Bruchfeld 等發(fā)布了一項(xiàng)16 例成人MCD 的長(zhǎng)期隨訪研究[28]其中13 例為激素抵抗，2例為多次復(fù)發(fā)，1 例為激素和多種藥物抵抗。研究中RTX 的劑量為1000-2800mg，其中13 例在初始使用RTX 后達(dá)到完全緩解，其余除1 例激素和多種藥物抵抗外，均達(dá)到部分緩解。故RTX 在MCD 的復(fù)發(fā)治療和誘導(dǎo)治療中都是一個(gè)有吸引力的選擇，但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3 局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)

與MCD 的治療相似，特發(fā)性FSGS 應(yīng)根據(jù)KDIGO 指南進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療。如果不能實(shí)現(xiàn)早期緩解，大劑量皮質(zhì)類固醇治療的持續(xù)時(shí)間可延長(zhǎng)至16 周，在之后的6 個(gè)月期間逐漸減量。KDIGO 指南建議：對(duì)有激素相對(duì)禁忌證或激素治療不能耐受者，建議首選CNI。CNI 用于原發(fā)性FSGS 的早期治療，可以明顯改善疾病預(yù)后[29]。2017 年的一項(xiàng)研究[30]納入了7 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共373 例患者，薈萃分析包括5 項(xiàng)研究，評(píng)估環(huán)孢素(CYC)在類固醇耐藥FSGS 患者中的療效。研究顯示，與其他治療方法相比，以CYC 為基礎(chǔ)治療的FSGS 患者有更大的部分緩解率(P=0.018)。他克莫司(tacrolimus,TAC)屬一種CNI，與CYC 相似，但其功效比CYC 高，不良反應(yīng)較CYC 更小[31]。關(guān)于TAC 的一項(xiàng)前瞻性隨訪研究[32]顯示，與CYC 聯(lián)合類固醇治療效果不佳的FSGS 患者相比較，TAC 和類固醇聯(lián)合治療可以明顯緩解大量FSGS 患者的蛋白尿。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[33]也印證了上述觀點(diǎn)，納入了100 例激素抵抗的FSGS 并發(fā)早期腎衰竭的患者，50 例接受小劑量激素聯(lián)合TAC 0.05-0.1(mg/kg·d)治療，50 例接受小劑量激素聯(lián)合CYC 5(mg/kg·d)治療，治療12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)小劑量激素聯(lián)合TAC 能較好地延緩FSGS 并發(fā)早期腎衰竭患者腎功能損害進(jìn)展。

Ren 等的一項(xiàng)研究[34]納入了6 例難治性FSGS 患者，研究顯示，RTX 可明顯提高其緩解率，減少?gòu)?fù)發(fā)并顯著減少尿蛋白。最近的一項(xiàng)病例報(bào)道[35]也顯示RTX 對(duì)于激素抵抗型FSGS 治療有效。2020 年一項(xiàng)納入了16 項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述及meta 分析[36]，總結(jié)了RTX 在成人FSGS 患者中的治療效果，結(jié)果顯示在調(diào)整了研究年份和RTX 劑量后，F(xiàn)SGS 患者總體緩解率及復(fù)發(fā)率較前并無差異。因此，尚需更多的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估RTX 對(duì)FSGS 患者的治療效果。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入了64 例激素抵抗型FSGS 患者的研究[37]，對(duì)照組給予CYC聯(lián)合激素治療，觀察組在給予CYC 聯(lián)合激素治療的基礎(chǔ)上予以雙重血漿置換(2 次/周，共8 次)，治療滿3 個(gè)月時(shí)，觀察組患者完全緩解率和總有效率(分別為53.15%和87.5%)，均明顯高于對(duì)照組(分別為28.1%和50.0%)，結(jié)果表明雙重血漿置換治療對(duì)激素抵抗型FSGS 短期療效確切，但血液凈化治療的長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

近年來，隨著病理生理學(xué)研究的深入，特別是對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，已經(jīng)誕生了很多新的治療策略，然而，關(guān)于成人腎病綜合征的治療領(lǐng)域的研究仍然缺乏更大樣本的RCT 來進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。目前，已經(jīng)有許多有趣的新的治療靶點(diǎn)在逐漸被提出，對(duì)這些新靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究可能促進(jìn)成人腎病綜合征的治療領(lǐng)域產(chǎn)生更多進(jìn)展，為臨床治療提供更加堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。