膠原蛋白在壓力性尿失禁中的作用的研究進(jìn)展

楊麗晶，洪金妮，黃錦華，陳捷*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 婦科，福建 福州 350004；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 盆底醫(yī)學(xué)中心，福建 福州 350004）

0 引言

壓力性尿失禁（Stress urinary incontinence，SUI）是中老年女性的常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為咳嗽、噴嚏、跑跳、大笑等腹壓增加的情況下，憋尿肌功能失調(diào)，尿液不自主地從尿道口溢出。在中老年女性群體中該病的發(fā)病率達(dá)到23%-45%，其中約7%的女性患者有明顯的臨床尿失禁癥狀，嚴(yán)重困擾著患者的日常生活和社交，但因教育程度、社會(huì)關(guān)注度、隱私等因素，重視SUI 并前往醫(yī)院就診的患者比較少[1]。目前，SUI 的病因主要包括年齡、激素水平、盆腔手術(shù)、骨盆骨折、生育等，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制可將SUI 分為“解剖型”與“功能型”，其中因盆底部支撐組織發(fā)生功能退變導(dǎo)致的“解剖型”約占90%[2]。SUI的主要治療手段包括盆底康復(fù)訓(xùn)練、針灸、中醫(yī)中藥、外科手術(shù)等，在SUI 早期和中期，盆底康復(fù)訓(xùn)練、中醫(yī)中藥、針灸等保守治療可以取得滿(mǎn)意的療效，而SUI 后期，保守治療難以控制盆底組織損傷的進(jìn)展，需要進(jìn)行外科手術(shù)治療。

1 SUI 與膠原蛋白

膠原蛋白由多種糖蛋白分子經(jīng)纖維母細(xì)胞合成，是構(gòu)成結(jié)締組織的主要成分。人體組織中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原的含量最為豐富，構(gòu)成了細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix，ECM) 的骨架，盆底組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量比較高[3]。正常盆底支持組織中的ECM 合成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，當(dāng)患者發(fā)生盆底功能障礙性疾病時(shí)，上述平衡狀態(tài)被打破。Bergman等發(fā)現(xiàn)SUI 患者陰部皮膚、宮骶韌帶和圓韌帶中Ⅲ型膠原蛋白的含量，比無(wú)SUI 的盆底器官脫垂（Pelvic organ prolapse，POP）患者和正常組低，其機(jī)制可能為盆腔支持結(jié)構(gòu)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ含量的減少，膀胱頸的支持力下降，傳遞給尿道的腹內(nèi)壓力減少而發(fā)生SUI[4]。Bakas 等比較盆底功能障礙患者宮頸恥骨筋膜的Ⅰ、Ⅲ型膠原發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量的下降，是SUI 的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[5]。SUI 患者盆底結(jié)締組織中，膠原蛋白的含量或類(lèi)型的改變與賴(lài)氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix met alloproteinases，MMPs）、核 心 蛋 白 聚 糖（Decorin，DCN）和 轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）密切相關(guān)。

LOX 是單氨酰氧化酶類(lèi)，其對(duì)銅具有依賴(lài)性，能在賴(lài)氨酰氧化酶的催化下形成共價(jià)交聯(lián)，組成穩(wěn)定的網(wǎng)狀組織結(jié)構(gòu)，最后產(chǎn)生的成熟膠原不容易被破壞。LOX 含量的降低，將影響結(jié)締組織中膠原的含量和結(jié)構(gòu)，妊娠期間LOX 表達(dá)下降，難以形成穩(wěn)定的膠原纖維，易于斷裂和分解，陰道壁組織發(fā)生改變，進(jìn)而盆底支持功能下降[6-7]。王希娟等發(fā)現(xiàn)輕度SUI 患者的陰道前壁組織中LOX 蛋白含量與中、重度SUI 患者具有明顯差異，而中度與重度SUI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明SUI 當(dāng)發(fā)展到病程后期，盆底支持結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重破損，LOX 蛋白含量已沒(méi)有明顯改變[8]。綜上，LOX 可能是SUI 發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

DCN 可減少局部組織中的Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白的含量和構(gòu)成，并可降低TGF-β1 的基因表達(dá)50%以上，而TGF-β 可以促進(jìn)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，與細(xì)胞外基質(zhì)的增生和彈性纖維的增加密切相關(guān)，SUI 患者盆底組織中DCN 表達(dá)增強(qiáng)，而TGF-β 1 表達(dá)減少[9-13]。上述研究提示DCN 與TGF-β1 可能通過(guò)調(diào)控膠原蛋白的合成參與壓力性尿失禁的進(jìn)展。MMPs 可促進(jìn)膠原蛋白的代謝，以加快細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

結(jié)締組織中可合成膠原酶抑制劑，如組織金屬蛋白酶抑 制 劑（Tissue inhibitor of met allo proteinase, TIMPs） 包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP 可與活化的MMP 結(jié)合，結(jié)合后可抑制MMP 的活性，其中TIMP-1 主要與 MMP-1、MMP-3 結(jié)合，減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原的降解[14]。趙紅等發(fā)現(xiàn)SUI 患者M(jìn)MP-9、TIMP-1 及Ⅲ型膠原的表達(dá)均明顯升高，MMP-9 與Ⅲ型膠原呈負(fù)相關(guān)，TIMP-1 與Ⅲ型膠原呈顯著正相關(guān)[15]。另一個(gè)研究通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在SUI 組中MMP- 1 表達(dá)上調(diào)，而TIMP- 1 表達(dá)下調(diào)，Ⅱ型膠原下調(diào)明顯，說(shuō)明盆底組織膠原的變性，是引起壓力性尿失禁的發(fā)病因素之一，其可能與基因改變有關(guān)[16]。

2 中西醫(yī)治療對(duì)SUI 膠原蛋白的影響

SUI 的早期主要保守治療，比如盆底康復(fù)訓(xùn)練、中醫(yī)中藥、針灸、推拿、子宮托等療法，SUI 患者常用的盆底康復(fù)訓(xùn)練包括盆底肌鍛煉和生物反饋，研究發(fā)現(xiàn)生物反饋聯(lián)合盆底肌肉鍛煉相較于單純的盆底肌肉鍛煉，可明顯提高SUI 療效[17]。SUI 的常用藥物有雌激素、度洛西汀等，雌激素可影響膠原蛋白的合成，通過(guò)提高膀胱感覺(jué)閾值并松弛逼尿肌[18]；度洛西汀可增加膀胱容量并加強(qiáng)尿道括約肌收縮，改善SUI 癥狀。如保守療效欠佳則需要通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行干預(yù)，主要包括“傳統(tǒng)陰道手術(shù)”、“腹腔鏡手術(shù)”、“全盆底重建術(shù)”三大類(lèi)。

2.1 中藥治療

中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為女性SUI 屬于“遺尿”的范疇，小便不禁者為脾、腎虛等導(dǎo)致氣化功能失調(diào)，無(wú)法約束小便。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾氣衰弱，腎氣不足，膀胱失約使尿液不受膀胱控制，導(dǎo)致膀胱的開(kāi)合不善引起排尿異常。因此，補(bǔ)益脾腎之氣，升清陽(yáng)之氣，均是治療本病的關(guān)鍵[19]。周菲菲[20]等發(fā)現(xiàn)SUI 患者經(jīng)不同濃度加味補(bǔ)中益氣湯治療后，對(duì)比無(wú)藥物干預(yù)的對(duì)照組，治療組的Ⅰ膠原蛋白及Ⅲ膠原蛋白的mRNA 表達(dá)均顯著上升，其中Ⅲ膠原蛋白的表達(dá)和藥物濃度有正相關(guān)的關(guān)系，其機(jī)制可能與補(bǔ)中益氣湯增加尿道支撐組織的膠原含量有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明補(bǔ)中益氣湯可有效改善大鼠脾氣虛的狀態(tài)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，提高大鼠消化功能，使肌球蛋白磷酸化的表達(dá)升高，改善脾氣虛大鼠的肌無(wú)力等癥狀[21]。

2.2 電針治療

電針刺激盆底神經(jīng)可提高神經(jīng)肌肉興奮性、增加肌肉收縮力和緊張度，并能有效改善盆底局部血液循環(huán)，間接增強(qiáng)膀胱出口閉合功能，從而提高患者控尿能力，減輕漏尿癥狀。張淑靜的研究表明：電針可提升壓力性尿失禁大鼠盆底支持組織Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白含量，同時(shí)可提高Ⅰ/Ⅲ比值，增強(qiáng)盆底組織的支持作用，改善尿失禁癥狀[22]。另一項(xiàng)研究表明：通過(guò)對(duì)次髎、會(huì)陽(yáng)兩穴進(jìn)行電針刺激，可明顯降低SUI 大鼠盆底支持組織DCN 和MMP-1 mRNA 表達(dá)，由此可推測(cè)電針次髎、會(huì)陽(yáng)兩穴，是通過(guò)減少膠原蛋白的降解，增強(qiáng)盆底組織的支撐作用，改善SUI 的癥狀[23]。

2.3 電刺激療法

盆底電刺激(electrical stimulation，ES)指將ES 的探頭置于陰道內(nèi)，使用低頻電脈沖ES 盆底對(duì)盆底支持組織直接進(jìn)行刺激，從而達(dá)到恢復(fù)盆底功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)ES 能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，提高膠原Ⅰ、Ⅲ蛋白的表達(dá)[24]。王婷婷等的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)ES 治療后，SUI 患者的膠原Ⅰ、Ⅲ蛋白表達(dá)水平顯著提高，ES 治療可有效改善ECM 中膠原蛋白降解過(guò)多的情況，使盆底組織中的膠原Ⅰ、Ⅲ含量保持在相對(duì)穩(wěn)定水平，達(dá)到維持結(jié)締組織的支撐和抗拉伸功能的作用[25]。

2.4 激光治療

激光治療SUI 的作用機(jī)制是與膠原蛋白熱變性有關(guān)。研究表明，激光以熱脈沖的形式釋放能量，破壞膠原蛋白的三螺旋分子結(jié)構(gòu)，形成新膠原，從而收縮膠原纖維并改善組織的硬度[26]。為不破壞周?chē)M織實(shí)現(xiàn)膠原蛋白的收縮，激光光熱溫度必須為60-65℃[27]。目前，應(yīng)用較多的治療SUI 的激光主要有點(diǎn)陣CO2激光和陰道 Er：YAG 鉺激光。Pagano 等[28]通過(guò)納入33 例絕經(jīng)期患者，進(jìn)行CO2激光治療后隨訪(fǎng)3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，SUI 癥狀的發(fā)生頻率降低，患病程度減輕，研究過(guò)程中無(wú)發(fā)生不良事件。Neimark 等[29]納入98 例女性SUI 患者，經(jīng)Er：YAG 激光治療后隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)73%的患者臨床癥狀得到明顯改善。激光治療雖然療效明顯、治療時(shí)間短、安全性數(shù)高，但因研究的方法學(xué)質(zhì)量稍低，需要進(jìn)一步深入研究。

3 小結(jié)

盆底結(jié)締組織對(duì)維持盆底功能有重要作用，膠原纖維是結(jié)締組織的主要組成成分。本文通過(guò)綜述發(fā)現(xiàn)SUI 的發(fā)病機(jī)制可能與膠原蛋白含量減少有關(guān)，尤其與Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白密切相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致盆底支撐結(jié)構(gòu)力量下降、彈性降低，使盆底膀胱肌收縮力減小，導(dǎo)致SUI 的發(fā)生。目前，藥物治療、電針治療及電刺激療法等非手術(shù)治療均可提高Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白含量，而激光治療通過(guò)破壞膠原蛋白，形成新膠原，改善組織的硬度，維持盆底支持組織的彈性和韌性來(lái)治療SUI。