婦科腫瘤患者外周血T 淋巴細胞亞群研究進展

王聰，賈喜花，李敏

（1.承德醫(yī)學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

0 引言

子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌是女性生殖器系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤，嚴重困擾了女性身體健康和生命安全。目前，隨著免疫治療的興起，機體的免疫狀態(tài)與腫瘤的關系也越來越受到關注。其中，T 淋巴細胞亞群主要以細胞免疫功能來作為機體免疫功能的一大組成部分，不僅參與腫瘤免疫激活，在免疫逃逸中也發(fā)揮著重要作用。隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，機體的免疫狀態(tài)也會隨之發(fā)生動態(tài)的波動。因此，通過檢測腫瘤患者外周T 血淋巴細胞亞群的數(shù)量及比例，來對腫瘤患者的免疫狀態(tài)進行評估和監(jiān)測，從而為臨床醫(yī)生早期診斷以及設計切實可行的免疫治療方案提供依據(jù)。

1 T 淋巴細胞亞群相關概述

淋巴細胞主要是由骨髓中的造血干細胞分化、發(fā)育而來，其中的一部分造血干細胞隨血流進入胸腺，并在胸腺中發(fā)育成熟，成為T 淋巴細胞，另一部分在骨髓中發(fā)育成熟，稱為B淋巴細胞[1]。根據(jù)T 細胞表面標志及功能主要分為：CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞、CD4+CD25+T 細胞等。其中CD4+ T細胞又稱為輔助T 細胞(helper T cell，Th)，具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能。CD8+ T 細胞又稱為細胞毒性T 細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)，具有直接殺傷靶細胞的功能。CD4+CD25+T 細胞又稱為調節(jié)性T 細胞(regulatory T cell，Treg)，是一類發(fā)揮免疫抑制作用的T 細胞亞群。

1.1 CD4+T 細胞在腫瘤免疫中的作用

CD4+T 細胞又稱為輔助性T 細胞，在細胞免疫以及體液免疫中均參與發(fā)揮免疫反應，主要組織相容性復合體- Ⅱ(major histocompatibility complex- Ⅱ，MHC- Ⅱ) 遞呈的多肽抗原反應可以將其激活，Th 細胞被激活后能夠通過分泌多種細胞因子來輔助調節(jié)或者增強免疫反應[2-3]。根據(jù)其分泌的細胞因子和功能的不同，將其主要分為Th1 亞群和Th2 亞群，其中Th1 細胞被認為是參與腫瘤免疫激活的主要亞群，其主要分泌IL-2、 IFN-γ、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor，TNF)等介導細胞免疫，協(xié)助CTL 激活，使其擴增來發(fā)揮特異性免疫反應，另外也可以增加NK 細胞的細胞毒性，發(fā)揮抗腫瘤作用；Th2 細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10 等細胞因子，產(chǎn)生刺激信號，介導機體體液免疫應答，作用于B 細胞的增殖分化，來增強腫瘤非特異性免疫反應。同時Th2 還有抑制Th1 增殖的功能[4]。

1.2 CD8+T 細胞在腫瘤免疫中的作用

CD8+T 細胞又稱為細胞毒性T 細胞，能直接攻擊帶有變異抗原的腫瘤細胞，在腫瘤細胞免疫中起主要作用。抗原提呈細胞（APC）將腫瘤抗原加工后與主要組織相容性復合體-Ⅰ（MHC-Ⅰ）類抗原結合形成MHC-Ⅰ復合物，提呈于細胞表面，T 細胞通過其特異性受體(TCR)識別，與該復合物結合特異性殺傷腫瘤細胞[5]。CTL 的特異性殺傷作用主要有兩條途徑來進行，一是穿孔素-顆粒酶途徑，CTL 細胞被激活后通過釋放細胞毒素來殺傷靶細胞，其中穿孔素的作用是使靶細胞膜穿孔形成孔道，顆粒酶含有顆粒溶解素，其通過孔道進入靶細胞，使細胞溶解凋亡；二是死亡受體途徑，即CTL 表面的Fas 配體通過與靶細胞表面的Fas 分子相結合，使靶細胞內(nèi)Caspase 酶活化，從而誘導靶細胞凋亡[6-7]。

1.3 CD4+CD25+Treg 細胞在腫瘤免疫中的作用

CD4+CD25+Treg 屬于調節(jié)性T 細胞，主要通過各種細胞和體液機制發(fā)揮其免疫抑制功能。多項研究表明，在多種癌癥患者的外周血以及腫瘤組織微環(huán)境中CD4+CD25+Treg細胞數(shù)量增加[8]。Treg 細胞可以抑制多種效應淋巴細胞，其主要機制有：通過細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)與APC 介導抑制效應T 細胞的激活；分泌具有免疫抑制功能的細胞因子(如IL-10、IL-35 和TGF-β)；將ATP 轉化為腺苷，防止T 細胞活化；分泌顆粒酶、穿孔素破壞效應細胞[9-11]。另外，有證據(jù)表明程序性細胞死亡-1(PD-1)是Treg 細胞和效應T 細胞的負調節(jié)因子，提示PD-1 阻斷增強了Treg 細胞的抑制功能[12]。Treg 細胞通過抑制抗腫瘤免疫反應，增強腫瘤逃避免疫清除的能力，使其成為腫瘤免疫治療的重要方式之一。通過減少Treg 細胞的數(shù)量和抑制其活性可能是一種潛在且有效的對抗腫瘤進展的策略。

2 常見婦科腫瘤與T 淋巴細胞亞群研究進展

2.1 子宮頸癌與T 淋巴細胞亞群研究進展

已有研究表明，宮頸癌是一種免疫原性惡性腫瘤，提示高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染與宮頸癌的發(fā)生有密切關系[13]。當女性感染HPV 病毒后，大多數(shù)能依靠機體自身免疫系統(tǒng)將其清除。但是當機體免疫功能降低，高危型HPV 持續(xù)性感染，就可能產(chǎn)生宮頸病變，直至發(fā)展成為宮頸癌。宋利[14]、劉春玲[15]、于鴻等[16]通過檢測宮頸癌患者與健康女性外周血T淋巴細胞亞群數(shù)量及比例對比分析，研究結果提示：宮頸癌患者外周血CD3+、CD4+T 細胞以及CD4+/CD8+比值相比正常健康女性顯著降低，而CD8+T 淋巴細胞增高，并且CD3+、CD4+T 淋巴細胞比值隨患者臨床分期的增加而逐漸降低，反之，CD8+T 細胞隨患者臨床分期增加而逐漸增高。從而提示機體的免疫功能隨著臨床分期的增加而降低，兩者呈負相關。Hogan 等[17]研究提示手術創(chuàng)傷會抑制機體的免疫反應，主要是由于創(chuàng)傷導致的神經(jīng)內(nèi)分泌反應釋放激素抑制。王新會等[18]、童武松[19]、肖秀蘭[20]探究了放化療或單純放療對機體細胞免疫功能的影響，在治療前后檢測患者淋巴細胞亞群水平，結果提示：宮頸癌患者在放療或放化療治療后外周血CD3+、CD4+T 以及CD4+/CD8+T 比值相比治療前均明顯偏高，CD8+T 細胞、treg 細胞所占比值比治療前下降，并且這一現(xiàn)象在放化療組更為顯著。綜上所述，宮頸癌患者的免疫功能的變化貫穿了整個疾病的發(fā)生發(fā)展及治療的過程，檢測機體免疫功能變化，為宮頸癌患者的診斷、治療及預后都有著重要意義，手術、放化療在治療腫瘤的過程中也對機體的免疫功能造成損傷，因此免疫治療也更成為宮頸癌治療的新探索。

2.2 子宮內(nèi)膜癌與T 淋巴細胞亞群研究進展

國內(nèi)外一些研究通過檢測子宮內(nèi)膜癌患者與正常健康對照人群外周血T 細胞亞群的差異，探索T 細胞亞群檢測是否可以為子宮內(nèi)膜癌的提供診斷依據(jù)。Pascual-García 等[21]的研究納入了35 例子宮內(nèi)膜癌、22 例健康對照，通過檢測外周血中T 淋巴細胞亞群比例，研究表明：子宮內(nèi)膜癌患者外周血中CD3+、CD4+T 細胞數(shù)目相對于健康獻血者明顯降低，CD8+T 細胞數(shù)目所占比例無明顯變化。Zhang 等[22]研究提示了相比于健康人群，子宮內(nèi)膜癌患者外周血中Treg 細胞水平顯著增加。此外，有多項研究表明，CD8 高表達的子宮內(nèi)膜癌患者的無進展生存期顯著延長，可作為患者總生存率的獨立預測指標[23-24]。上述研究均表明了T 淋巴細胞亞群檢測在子宮內(nèi)膜癌檢測的應用價值，動態(tài)監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌患者T 淋巴細胞亞群的變化，對判斷早期診斷、判斷患者預后、指導個體化治療均有重要意義。

2.3 卵巢癌與T 淋巴細胞亞群研究進展

多項國內(nèi)外研究顯示，相比于健康對照組，卵巢腫瘤患者外周血和腫瘤組織中CD4+CD25+Treg 細胞的比例明顯升高，而Treg 細胞的增多將抑制機體其他免疫細胞的激活和活化，增加腫瘤細胞免疫逃逸，利于腫瘤生長[25-26]。隋雪梅等[27]納入114 例卵巢癌患者，應用流式細胞儀檢測其外周血T 淋巴細胞亞群水平，研究結果提示：隨著腫瘤臨床分期的增加，患者CD3+、CD4+T 細胞、CD4+/CD8+T 比值逐漸減少而CD8+T細胞逐漸升高，這也證實了患者免疫狀態(tài)與臨床分期有直接關系。隨著腫瘤患者的臨床分期的增加，其外周血T 淋巴細胞亞群受到抑制的程度也隨之逐漸增強，從而導致機體抗腫瘤免疫功能逐漸降低，進一步促進了腫瘤進展。因此，外周血T 淋巴細胞檢測對于檢測卵巢癌患者的免疫功能狀態(tài)的變化，以此判斷治療療效、判斷預后以及對于免疫治療的探索均有積極作用。

3 小結

在抗腫瘤免疫中，T 淋巴細胞亞群所代表的細胞免疫起著主要作用。其數(shù)量和比例在一定條件下可以體現(xiàn)機體的免疫狀態(tài)。在預測療效、預后等方面均有一定潛力，這還需要大樣本的臨床試驗驗證。抗腫瘤免疫的免疫治療是繼傳統(tǒng)手術、化學藥物、放射治療之后的具有突破性且療效佳的抗腫瘤療法，成為腫瘤生物治療的又一法寶。T 淋巴細胞亞群可以作為反映腫瘤患者免疫狀態(tài)的指標，具有方便、可重復的優(yōu)勢。如何更加標準化的進行隨訪、檢測，通過檢測患者免疫狀態(tài)尋找免疫治療的最佳時機，為免疫治療與化療、放療聯(lián)合提供依據(jù)，這可能將成為接下來值得關注的重點。