腸道菌群與2 型糖尿病并骨質(zhì)疏松的相關(guān)性

鄧華杏，唐靈，盧文君*

（1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科，廣西 桂林 541004）

0 引言

T2DM 在全球的發(fā)病率總體上呈快速增長的趨勢，成為危害身體健康的一個重要因素[1]。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation, IDF)最新報(bào)告，截止2019 年全球約4.63億20-79 歲成人患糖尿病[2]。T2DM 容易并發(fā)多種急慢性病癥，如糖尿病酮癥、糖尿病腎病等，糖尿病所并發(fā)的骨骼病變不被重視。T2MD 容易并發(fā)骨質(zhì)疏松，2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松因發(fā)生較隱匿而忽視其危害，其中危害較大的是骨質(zhì)疏松性骨折，可導(dǎo)致的殘疾，甚至死亡[3]。2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未完全闡述清楚，因此，探討2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，尋找積極有效的防治方法是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題之一。腸道菌群的研究是近年來興起的一個熱門研究領(lǐng)域。通過對這個領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物參與T2DM、OP 的發(fā)生、發(fā)展[4-6]，且添加益生菌的治療能夠明顯改善及延緩T2DM、OP 的癥狀和發(fā)展[4,5,7]。

1 腸道菌群概述

腸道微生物是居住在腸道的微生物的統(tǒng)稱。這個微生物生態(tài)系統(tǒng)調(diào)節(jié)著宿主的重要功能，其正確的組成和功能對于“健康狀態(tài)”至關(guān)重要[8]。人體微生物組對免疫系統(tǒng)的形成起著不可低估的作用，是維持人體健康的關(guān)鍵因素，在維生素的產(chǎn)生、消化、能量穩(wěn)態(tài)、血管生成和維護(hù)腸道屏障的完整性等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)正常成人的腸道內(nèi)有500～1000 種細(xì)菌，總數(shù)約為1014[10]。正常成人腸道菌群中以厭氧菌種類居多，其中以擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes) 為主，放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria) 和疣微菌門（Verrucomicrobia）的比例較低[11]。

2 腸道菌群與T2DM

T2DM 是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的疾病，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未明確。近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群與T2DM 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[12]。

2.1 腸道菌群與T2DM 的發(fā)生相關(guān)

目前已知腸道菌群在T2DM 病程中發(fā)揮著重要作用。有人提出，腸道菌群直接增加了從腸道的單糖攝取，并指示宿主增加肝臟產(chǎn)生甘油三酯與胰島素抵抗的發(fā)展有關(guān)[13]。在2 型糖尿病患者的腸道菌群中，革蘭氏陰性菌的種類、數(shù)量相對較多，革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的主要化合物是脂多糖(LPS)，LPS被稱為炎癥的強(qiáng)力刺激物，可表現(xiàn)為內(nèi)毒素血癥[14]，內(nèi)毒素血癥可促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生[15]。而腸道內(nèi)厚壁菌門和梭狀芽孢桿菌類的比例較正常成人明顯降低[16]，其中具有保護(hù)作用的雙歧桿菌大幅度減少[17]。有研究顯示，腸道內(nèi)的產(chǎn)丁酸鹽菌[18]與改善胰島素敏感性和改善糖尿病有關(guān)[19]，丁酸鹽的減少可導(dǎo)致腸道低度炎癥，引起胰島素抵抗，也有研究指出腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸菌數(shù)量與T2DM 患者糖化血紅蛋白( HbA1c)值呈負(fù)相關(guān)[20]。

2.2 益生菌與T2DM

已有研究發(fā)現(xiàn)用含有嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的益生菌制劑對高糖誘導(dǎo)的T2DM 大鼠治療，可以有效降低血糖、血漿胰島素、血漿總固醇、低密度脂蛋白等T2DM 相關(guān)指標(biāo)[21]；有動物研究表明口服雙歧桿菌可以通過減輕炎癥，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗和葡萄糖耐量[22]，還有動物研究表明，口服雙歧桿菌可顯著降低IL-6（interleukin- 6,IL-6）和MCP-1（monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1）的表達(dá)從而減輕慢性炎癥及胰島素抵抗[23]。

3 腸道菌群與OP

OP 的主要特征為骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞及骨量減少，增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道每年超過1.5 億人患上OP，該病對患者的生活質(zhì)量造成極大威脅，其最大的危害就是骨質(zhì)疏松所致骨折[24]。

3.1 腸道菌群與OP 的發(fā)生相關(guān)

近年來有動物模型已證實(shí)了腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松有一定的相關(guān)性：有害菌（如大腸桿菌等）的比例增多可致內(nèi)毒素血癥而致炎癥狀態(tài)、自身免疫改變導(dǎo)致骨質(zhì)流失，骨形成減少[4,25-27]。在別的研究中，收集了原發(fā)性O(shè)P 患者7 例及健康對照組7 例的新鮮糞便，檢測其腸道菌群多樣性，發(fā)現(xiàn)OP 組人群特異性腸道菌群明顯多于對照組：樣本腸道菌群物種差異分析提示OP 組與對照組在門、科、種等分類水平上的菌群存在差異，其芽單胞菌門、綠彎菌門、酸桿菌門、芽單胞菌科、叢毛單胞菌科、厭氧繩菌科、毛螺菌、優(yōu)桿菌等腸道菌群在OP患者中所占比例要大于正常對照組[28]。

3.2 益生菌與OP

有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明益生菌對骨的代謝發(fā)揮著較多作用。益生菌可通過增加骨骼中鈣含量促進(jìn)骨骼健康，用芽孢桿菌和枯草桿菌處理的實(shí)驗(yàn)組脛骨鈣含量高于對照組[29]。在去卵巢小鼠實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌制劑，可抑制破骨細(xì)胞的活性，小鼠股骨干、椎體骨密度及骨小梁骨體積分?jǐn)?shù)增加[30]。在雄性小鼠實(shí)驗(yàn)中，給予羅伊氏乳桿菌6475 制劑，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組IL- 1（interleukin- 1,IL-1）、IFN（Interferon,IFN）和TNFα(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達(dá)水平顯著下降，減少了TNF-α 所介導(dǎo)的骨吸收，小鼠的骨體積分?jǐn)?shù)、骨礦物密度和骨礦物含量顯著增加[31]。通過對斑馬魚研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌能夠刺激胰島素樣生長因子分泌，而促進(jìn)骨骼鈣化[32]。在分子研究中發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌可通過上調(diào)Runx2(runtrelated transcription factor 2,Runx2) 和sp7（transcription factor 7,Sp7 ）表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的成熟及分化[33]。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌代謝產(chǎn)物及丁酸可通過提高Runx- 2 的表達(dá)及抑制破骨細(xì)胞RANK 基因表達(dá)，刺激成骨細(xì)胞的增殖、分化與成熟，從而抑制破骨細(xì)胞增殖分化[34]。

4 腸道菌群與糖尿病合并骨質(zhì)疏松

4.1 腸道菌群與糖尿病合并骨質(zhì)疏松具有相關(guān)性

在一項(xiàng)臨床研究中，分別檢測T2DM 患者與T2DM 并發(fā)骨質(zhì)疏松患者糞便中乳酸菌、雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)兩組患者的骨密度與乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量呈顯著正相關(guān)，說明在T2DM 患者中，乳酸菌和雙歧桿菌的數(shù)值變化可能會影響患者的BMD[35]。

4.2 益生菌與糖尿病合并骨質(zhì)疏松

在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可防止TNF-α介導(dǎo)的骨質(zhì)流失[36]：成年對照組和T1DM(Type 1 diabetes mellitus,T1DM) 雄性小鼠每周灌胃3 次羅伊氏乳桿菌，4 周后發(fā)現(xiàn)經(jīng)羅伊氏乳桿菌治療的小鼠骨質(zhì)疏松可以得到預(yù)防。并發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌抑制成骨細(xì)胞TNF-α 信號通路，防止TNF-α 抑制成骨細(xì)胞Wnt10b 的表達(dá)。

5 展望

眾所周知，T2DM 可以并發(fā)很多疾病，長期糖尿病病程常常累及多個器官，如心、腦、腎、骨等，最常見的慢性并發(fā)癥有糖尿病腎臟病變、糖尿病神經(jīng)性病變、糖尿病周圍血管病變和糖尿病大血管病變、糖尿病性骨骼病變[37]。糖尿病并發(fā)骨骼病變比較隱匿易被忽略,2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松被認(rèn)為是糖尿病患者中最為重要的代謝性骨病，2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的結(jié)局是發(fā)生骨折可致殘，甚至致死[38]，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。最近有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與糖尿病其并發(fā)癥--糖尿病腎病密切相關(guān)：雙歧桿菌與嗜酸乳桿菌等有益菌數(shù)量減少、糞腸球菌等致病菌數(shù)量增加、炎癥因子也增加[39]，與糖尿病患者腸道菌群的改變相似，而且在一項(xiàng)臨床研究中，分別檢測T2DM 患者與T2DM 并發(fā)骨質(zhì)疏松患者糞便中的乳酸菌、雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)兩組患者的骨密度與乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量呈顯著正相關(guān)，說明乳酸菌、雙歧桿菌與2 型糖尿病并骨質(zhì)疏松具有相關(guān)性，但是腸道內(nèi)其他菌群是否與疾病發(fā)生、發(fā)展是否相關(guān)尚未可知，抑或有某種特殊菌群在其發(fā)生、發(fā)展中作為一種獨(dú)立因素。故進(jìn)一步研究腸道菌群與2 型糖尿病并骨質(zhì)疏松是很有必要的，可為糖尿病并骨質(zhì)疏松癥的早期預(yù)防及治療提供新的思路和可靠的臨床理論依據(jù)。