新生兒糖尿病的診治進(jìn)展

吳 丹

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科，四川 成都 610091)

在早產(chǎn)兒中新生兒高血糖的發(fā)病率高達(dá)25%～75%[2，3]，新生兒血糖調(diào)節(jié)可受多種因素如胎齡、體重、感染、窒息、藥物等的影響，新生兒高血糖常見(jiàn)的原因包括外源性葡萄糖給藥增加、敗血癥、應(yīng)激以及藥物作用如類固醇[4]。目前國(guó)內(nèi)多以全血血糖大于126 mg/dl作為新生兒高血糖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床中，當(dāng)新生兒出現(xiàn)胰島素依賴性高血糖，血糖水平持續(xù)大于250 mg/dl而沒(méi)有其他相關(guān)病因時(shí)，均應(yīng)考慮到NDM的可能性。NDM的診斷主要依據(jù)高血糖的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)，基因檢測(cè)可以明確大部分的NDM患者。有文獻(xiàn)提出，當(dāng)生后持續(xù)性高血糖大于2～3周時(shí)應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，當(dāng)患者無(wú)誘因出現(xiàn)急性極高血糖(大于1000 mg/dl)時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)。NDM按轉(zhuǎn)歸可分為永久型新生兒糖尿病(permanent neonatal diabetesmellitus，PNDM)和暫時(shí)型新生兒糖尿病(transient neonatal diabetesmellitus，TNDM)。目前并沒(méi)有明確關(guān)于新生兒高血糖治療的指南，臨床大多采用個(gè)體化治療原則，胰島素是最常使用的治療方式。有文獻(xiàn)表明，當(dāng)血糖水平大于180 mg/dl時(shí)需進(jìn)行干預(yù)，然而，由于相對(duì)于低血糖導(dǎo)致腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)，暫時(shí)性高血糖的損傷風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，Rozance和Hay認(rèn)為胰島素治療應(yīng)該應(yīng)用于嚴(yán)重的高血糖癥患者(血糖水平大于500 mg/dl)[4]。也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)血糖水平超過(guò)360 mg/dl時(shí)，由于滲透壓的改變，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，需更早對(duì)高血糖癥進(jìn)行處理[5]。

1 NDM的遺傳學(xué)診斷

1.1 PNDM及其遺傳學(xué)基礎(chǔ)PNDM常以糖尿病為唯一臨床表現(xiàn)，少部分伴有胰腺外癥狀，診斷年齡稍大，常有糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)表現(xiàn)，發(fā)病后無(wú)緩解過(guò)程，需要終身維持治療。PNDM相關(guān)基因異常最常見(jiàn)的就是KCNJ11/ABCC8基因突變。KCNJ11基因位于染色體11p15.1，編碼胰腺β細(xì)胞ATP敏感鉀通道(KATP)的內(nèi)向整流鉀通道(Kir6.2)，而ABCC8則編碼磺脲類受體1(SUR1)，二者共同調(diào)節(jié)胰島素的分泌[6]。當(dāng)血糖增高，葡萄糖進(jìn)入胰腺β細(xì)胞中進(jìn)行代謝，ADP轉(zhuǎn)化為ATP引起KATP關(guān)閉，胰腺β細(xì)胞膜去極化、電壓依賴性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流觸發(fā)Ca2+依賴的胰島素分泌顆粒的出胞反應(yīng)，進(jìn)而降低血糖。KCNJ11或ABCC8基因突變失活，均可導(dǎo)致KATP關(guān)閉障礙，胰島素分泌受阻，進(jìn)而出現(xiàn)高血糖癥。KCNJ11/ABCC8基因突變相關(guān)的NDM多在生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，極少數(shù)可于6個(gè)月后發(fā)病。因KCNJ11編碼的KATP還分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌、心肌等組織，KCNJ11突變相關(guān)NDM除高血糖外，還可出現(xiàn)其他表現(xiàn)如發(fā)育延遲、驚厥、注意力障礙等，有研究表明，KCNJ11基因突變的NDM患兒中約15%伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常(注意力不集中、多動(dòng)、自閉癥等)[7]。KCNJ11/ABCC8基因突變相關(guān)的NDM在診斷的早期多接受胰島素治療，但這類NDM可轉(zhuǎn)換為大劑量SUs(磺脲類)治療[格列本脲0.5～1.0 mg/(kg·d)]，SUs可促進(jìn)KATP的關(guān)閉進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，且SUs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有改善作用，但SUs在新生兒的使用為超說(shuō)明書用藥，尚需更多研究支持[8]。

胰島素基因的改變(INS)是PNDM第二常見(jiàn)的原因，INS基因突變導(dǎo)致胰島素蛋白錯(cuò)誤折疊，這些蛋白不斷積聚于細(xì)胞中最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡，早期表現(xiàn)與1型糖尿病類似，常于生后6個(gè)月以內(nèi)診斷，常伴有DKA。有學(xué)者認(rèn)為，早期有效的胰島素治療對(duì)胰島β細(xì)胞的功能可能具有保護(hù)作用[9]。另外，可引起PNDM的較為少見(jiàn)的基因突變還有PDX1、SLC2 A2、SLC19 A2、GATA6、NEUROD1、EIF2 AK3、GCK、PTF1 A、FOXP3、GLIS3、NKX2-2、RFX6、IER3IP1、MNX1、GATA4，以上基因相關(guān)PNDM均依賴胰島素治療[10]。

1.2 TNDM及其遺傳學(xué)基礎(chǔ)TNDM約占新生兒糖尿病的50%～60%，多于發(fā)病后數(shù)月內(nèi)自然緩解，少數(shù)持續(xù)存在糖耐量異常，約半數(shù)以上可于兒童期或青春期復(fù)發(fā)，較少發(fā)生DKA。染色體6q24的過(guò)度表達(dá)是TNDM最常見(jiàn)的原因，6q24相關(guān)NDM有三種發(fā)生機(jī)制，包括6號(hào)染色體單親二倍體(只有兩個(gè)6q24且均來(lái)源于父親)，6q24等位基因重復(fù)(有3個(gè)6q24，其中2個(gè)來(lái)源于父親)，或者母源性甲基化缺失(母源性等位基因沉默缺陷，可隱性遺傳)。其中父系重復(fù)是常染色體顯性遺傳[11]。6q24相關(guān)NDM常于生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)發(fā)病，常不伴DKA，可有巨舌或者臍疝表現(xiàn)。高血糖癥一般于一歲以內(nèi)緩解，但緩解期有出現(xiàn)低血糖的可能性，且高血糖癥可能會(huì)在青春期復(fù)發(fā)并持續(xù)至成人期[12，13]。對(duì)于復(fù)發(fā)期的治療目前尚沒(méi)有明確的方案，但這部分患兒是有胰島素分泌能力的，不能完全參照1型糖尿病進(jìn)行治療[14]。

除6q24過(guò)度表達(dá)之外，ZFP57及HNF1B基因突變也是TNDM的原因，ZFP57突變相關(guān)TNDM常為自發(fā)性且伴隨有低出生體重、巨舌等表現(xiàn)，而HNF1B突變相關(guān)TNDM則伴隨有胰腺萎縮、腎臟及生殖器發(fā)育異常。另外，極少部分KCNJ11/ABCC8基因突變及INS基因改變也可以引起TNDM[10]。

2 NDM的治療

無(wú)論何種類型的NDM，其治療首要的就是評(píng)估葡萄糖的輸入，在不影響新生兒的營(yíng)養(yǎng)與生長(zhǎng)的前提下降低葡萄糖輸注速率，對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，最理想的葡萄糖輸注速率為6～12 mg/(kg·min)[5]。NDM早期一般以胰島素治療為主，但是新生兒胰島素的治療缺乏相應(yīng)的指南，有研究認(rèn)為對(duì)于極低出生體重兒初始的治療劑量應(yīng)為0.05 U/(kg·h)[2]，但有也有研究顯示低至0.02 U/(kg·h)的劑量也可以有效的控制血糖水平[15]。當(dāng)血糖濃度小于200 md/dl或大于250 mg/dl時(shí)，胰島素輸注速率應(yīng)以0.01 U/(kg·h)的小劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)然，給藥劑量均應(yīng)結(jié)合臨床進(jìn)行參考。

2.1 皮下胰島素注射胰島素應(yīng)在餐前血糖高于200～250 mg/dl時(shí)才給予，且初始治療劑量應(yīng)當(dāng)保守，一般建議從餐前每次0.1～0.15 U/kg的劑量開始使用并根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。由于新生兒進(jìn)食頻繁，故而胰島素均需用在餐前，每隔一餐給予(3～4次/天)。無(wú)論是長(zhǎng)效還是短效胰島素，最小皮下注射劑量均為0.5 U(不稀釋)[9]。當(dāng)新生兒使用更小的劑量時(shí)，可以選擇U-100(每毫升液體含100 U胰島素)加胰島素特異性兼容液進(jìn)行十倍稀釋，這樣就可以得到0.1～0.9 U-100這樣的小劑量。無(wú)論是選擇稀釋還是未稀釋胰島素進(jìn)行皮下注射，均不推薦使用中效胰島素，因?yàn)樗噍^于短效和長(zhǎng)效胰島素來(lái)說(shuō)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。同老年人一樣，小嬰兒也應(yīng)該采用每日多次注射胰島素(multiple daily injections of insulin MDI)(每日1～2次長(zhǎng)效胰島素及多次短效胰島素)，來(lái)平衡高糖高碳水化合物攝入(可計(jì)算碳水化合物量)。

2.2 持續(xù)皮下胰島素輸注療法對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，由于進(jìn)食次數(shù)多且進(jìn)食量不恒定，胰島素劑量難以把握，且合并NDM的新生兒本身對(duì)胰島素比較敏感，容易發(fā)生低血糖[17]。在持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion CSII)的基礎(chǔ)上(低至0.025 U/h并可每小時(shí)調(diào)整)，皮下注射精確的相當(dāng)于生理劑量的胰島素更加安全。大多數(shù)研究均提示，接受CSII治療的患者較MDI患者低血糖發(fā)生率更低，血紅蛋白A1c也更低[18]。

2.3 磺酰脲類SU反應(yīng)性突變是NDM最常見(jiàn)的病因，90%～95%的KCNJ11所致NDM患者最終可停用胰島素治療并且保持糖化血紅白較低水平[19]。兩項(xiàng)研究顯示，使用SUs治療更早則反應(yīng)性更好，這可能與胰島β細(xì)胞的增殖隨年齡降低有關(guān)[20，21]。部分合并大腦KATP通道編碼基因突變的患者存在神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，比如KCNJ11突變患者多合并推理、詞匯、閱讀和聽覺(jué)等能力降低，有證據(jù)表明SUs治療可以改善其神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[12，22，23]，但具體得益程度可能和開始治療的早晚有關(guān)[17]。

對(duì)新診斷的NDM可以考慮使用格列本脲治療，因?yàn)槠涓赡芎喜?duì)SUs治療有效的基因突變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從診斷糖尿病到確診NDM中間有大概10周的間隔，考慮到延遲治療的神經(jīng)認(rèn)知效應(yīng)，可嘗試在基因結(jié)果回示以前即開始SUs治療，對(duì)于SUs治療有效的NDM患者來(lái)說(shuō)，血糖控制通常較好而副作用也較小，盡管存在一定的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但相對(duì)胰島素治療來(lái)說(shuō)無(wú)疑更低[12]。

2.4 胰島素向口服格列本脲過(guò)渡的探討在開始口服格列本脲時(shí)，CSII患者的胰島素基礎(chǔ)劑量應(yīng)減半并根據(jù)情況調(diào)整甚至?xí)和19]。格列本脲片劑可碾碎制成混懸液使用，初始計(jì)量為每次0.1 mg/kg，通常2次/天，早晚餐前服用，共0.2 mg/(kg·d)，且餐前血糖及睡前血糖均需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在過(guò)渡期間，若餐前血糖大于200 mg/dl則胰島素劑量不變并上調(diào)SU劑量0.1 mg/(kg·次)，如果餐前血糖低于200 mg/dL，則維持原SU劑量且胰島素劑量減半；如此循環(huán)，通常于5～7天內(nèi)減停胰島素，有少部分患者需要小劑量胰島素維持。如果餐前血糖持續(xù)大于200 mg/dl，則最終SU劑量至少加至1 mg/(kg·d)(通常5～7天達(dá)到)[12]。另外，胰島素均應(yīng)在口服格列本脲2～3小時(shí)后給藥，以免發(fā)生低血糖。也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)以126 mg/dl作為調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)，但是相對(duì)于低血糖損傷的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)，尤其是對(duì)于新生兒，允許性的高血糖相對(duì)更安全，故選擇200 mg/dl為調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)是更為合理的[19]。另外，在達(dá)到穩(wěn)定劑量的口服SUs治療之后，患者仍需每日監(jiān)測(cè)餐前及睡前血糖，并定期門診隨訪?？诜Us對(duì)于存在KATP通道基因突變的患者是有效的，而部分不存在KATP通道基因突變的患者，如合并6q24突變，對(duì)SUs治療也可有反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)測(cè)餐前餐后血糖及C肽的變化來(lái)做評(píng)估(同時(shí)口服SUs)，如果對(duì)SUs治療有反應(yīng)，那么餐后C肽會(huì)有明顯的升高，如果餐前餐后C肽無(wú)明顯變化，則需停止SUs治療。

3 小結(jié)

NDM屬單基因遺傳病，常在生后6個(gè)月以內(nèi)發(fā)病并診斷，少部分可延遲至生后12個(gè)月，早期識(shí)別并進(jìn)行基因診斷十分重要。部分患者系KATP通道基因突變，如KCNJ11和ABCC8，這部分患者可由胰島素治療轉(zhuǎn)化為口服SUs治療，可簡(jiǎn)化治療方案，降低治療成本，還可能改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。而6q24患者則為嬰兒期暫時(shí)性的高血糖，青春期可能復(fù)發(fā)。NDM的早期診斷、治療十分重要，對(duì)于無(wú)其他病因的持續(xù)性高血糖大于7～10天，均因考慮到NDM的可能，及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)并進(jìn)行個(gè)體化治療。