當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察

祝 華，朱紅軍，景紅梅，王玉奇

(河南省安陽市中醫(yī)院，河南 安陽 455000)

蕁麻疹是一種由于皮膚、黏膜小血管反應(yīng)性擴(kuò)張及滲透性增加而產(chǎn)生的局限性水腫反應(yīng)，發(fā)病率較高，約25%的人一生中至少發(fā)生過1次[1～4]。近年來，隨著環(huán)境污染加重，現(xiàn)代人生活節(jié)奏加快，慢性蕁麻疹發(fā)病率仍呈不斷增長趨勢。該病臨床表現(xiàn)多樣，以風(fēng)團(tuán)、紅斑、瘙癢等癥狀為主，部分患者伴有腹痛、腹瀉和氣促，影響患者的正常生活及工作[5，6]。咪唑斯汀作為臨床治療慢性蕁麻疹的首選藥物，可抑制5-脂氧合酶的活性，并阻斷了花生四烯酸所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，臨床療效得到廣大醫(yī)患認(rèn)可[7]，但患者在停藥后易復(fù)發(fā)。而傳統(tǒng)醫(yī)藥對(duì)于抑炎、調(diào)節(jié)免疫等方面具有顯著療效，本研究旨在探討當(dāng)歸四逆湯治療慢性蕁麻的療效，為臨床進(jìn)一步研制經(jīng)方提供依據(jù)，現(xiàn)研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年3月至2020年6月在本院治療的慢性蕁麻疹患者的118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均存在確定性風(fēng)團(tuán)皮疹，呈鮮紅色或蒼白色，邊界清楚；有劇癢癥狀，且反復(fù)發(fā)作；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于慢性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②無其他臟器器官疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③部分病例可伴有腹痛、腹瀉和氣促等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期女性；②其他類型蕁麻疹(物理型蕁麻疹、藥物性蕁麻疹等)；③嚴(yán)重腎功能不全者、凝血功能障礙者、合并其他皮膚疾病者；④對(duì)研究藥物過敏者、治療依從性差，未按照治療方案服藥者。根據(jù)治療方法不同，分為對(duì)照組58例和觀察組60例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法對(duì)照組患者予以咪唑斯汀緩釋片(生產(chǎn)廠家：三九醫(yī)藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20061294)10 mg/口服，每天1次，以4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。中藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸四逆湯口服治療，當(dāng)歸四逆湯藥方組：太子參、紅花、地膚子、全蝎、白鮮皮各10 g，當(dāng)歸、生地黃、赤芍各15 g，黃芪、云茯苓、防風(fēng)各20 g，川穹9 g。伴有噴嚏、鼻癢者加白芷8 g、辛夷10 g；伴有腹痛泄瀉者減赤芍，加白術(shù)、干姜各10 g；皮疹以風(fēng)團(tuán)塊為主者加防風(fēng)、荊芥各10 g；伴有皮膚劃痕者加阿膠、麥冬、制首烏各10 g；瘙癢嚴(yán)重者加地膚子10 g、蟬蛻8 g；形寒畏冷者加熟附子8 g、肉桂8 g；舌苔厚膩、夾濕者加蒼術(shù)、厚樸、薏苡仁各10 g。將上述藥材混合，加入500 ml水，煎煮至約300 ml，分2次服用(早晚各一次)。以4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評(píng)估兩組患者治療后瘙癢疼痛程度、風(fēng)團(tuán)大小、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)，并觀察患者皮損變化情況。皮損面積計(jì)分法面積100 cm2以上計(jì)1分；31 ～ 99 cm2計(jì)2分；30 cm2以下計(jì)3分；無皮損計(jì)4分[9]。無瘙癢感為0分，輕度煩躁為1分，中度尚能忍受為2分，嚴(yán)重不能忍受為3分；風(fēng)團(tuán)的最大直徑：無風(fēng)團(tuán)為0分，直徑<1.0 cm為1分，直徑1.0～2.5 cm為2分，直徑>2.5 cm為3分；風(fēng)團(tuán)數(shù)量：無風(fēng)團(tuán)為0分，1 ～6個(gè)為1分，7 ～12個(gè)為2分，>12個(gè)為3分。臨床治愈：經(jīng)治療停藥后，無風(fēng)團(tuán)發(fā)作，皮膚無瘙癢，臨床體征消失，皮損計(jì)分較治療前降低≥95%；顯效：癥狀基本控制，皮損大部分(2/3以上)消失，停藥后偶有風(fēng)團(tuán)發(fā)作，皮損計(jì)分較治療前降低70%～95%；有效：自覺癥狀減輕，皮損數(shù)目或范圍減少，1～2周內(nèi)仍有小發(fā)作，皮損計(jì)分較治療前降低30%～70%；無效：皮疹仍反復(fù)發(fā)作或稍減輕，或皮疹加重，皮損計(jì)分較治療前降低<30%，或反而加重[10]?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②2組患者治療前1 d及治療后1 d，空腹抽取靜脈血5 ml，3500 r/min離心10 min，分離血清及血漿，樣本置于-20 ℃下保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測單核細(xì)胞/趨化蛋白-1(MCP-1)及正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)水平及白介素-17(IL-17)、D-二聚體(DD)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。③觀察兩組不良反應(yīng)，重點(diǎn)關(guān)注患者是否出現(xiàn)乏力、頭暈、口干、腹瀉等不良事件的總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較對(duì)照組治療后總有效率82.76%，明顯低于觀察組96.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.245，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比 [n(%)]

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較治療后觀察組MCP-1、RANTES水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組MCP-1、RANTES水平比較 (pg/ml)

2.3 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較治療后，兩組患者IL-17、DD、hs-CRP水平均明顯下降，觀察組IL-17、DD、hs-CRP水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者IL-17、DD、hs-CRP水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較兩組患者不良反應(yīng)事件(乏力、頭暈、口干、腹瀉)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生情況 [n(%)]

3 討論

有學(xué)者研究指出[11]，該病與機(jī)體變態(tài)反應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)，導(dǎo)致患者局部皮膚出現(xiàn)水腫或全身變態(tài)反應(yīng)癥狀。咪唑斯汀可抑制中性粒細(xì)胞的聚集、抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、抗血小板活化因子，對(duì)于重癥蕁麻疹患者療效顯著，可在短期內(nèi)應(yīng)用，但停藥后患者癥易反復(fù)發(fā)作[12]。既往學(xué)者研究指出[13]，中醫(yī)辯證治療對(duì)慢性蕁麻疹患者臨床療效顯著，且安全性高。本研究重點(diǎn)分析當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹的臨床效率。

中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為“蕁麻疹”包括：“癮疹”、“風(fēng)矢”等[14]。中國古代對(duì)于蕁麻疹的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·四時(shí)刺逆從論》，謂：“少陰有余，病皮痹隱疹。少陰者君火之氣也，火盛則克金，皮者肺之合，故為皮痹。隱珍，即癮疹也。”[15]中醫(yī)藥治療慢性蕁麻疹歷史悠久，筆者認(rèn)為針對(duì)慢性蕁麻疹患者出現(xiàn)的不同兼癥進(jìn)行化裁治療，在使用咪唑斯汀的基礎(chǔ)上增加當(dāng)歸四逆湯治療，可進(jìn)一步提升臨床療效。

MCP-1及RANTES時(shí)與變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)的趨化因子[16]，Chen等[17]學(xué)者報(bào)道，MCP-1可強(qiáng)化嗜酸性粒細(xì)胞的遷移和黏附能力，在慢性蕁麻疹的發(fā)病過程中起著重要的中間誘導(dǎo)作用。Chang等[18]學(xué)者研究指出，慢性蕁麻疹患者機(jī)體RANTES水平會(huì)明顯高于健康人群，采用中藥可以發(fā)揮其多藥協(xié)同作用，從不同作用機(jī)制與途徑發(fā)揮其臨床療效，從而降低患者趨化因子及炎性因子水平。既往研究指出，IL-17 由 Th17 細(xì)胞分泌，可以通過 NF-кB 通路刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子，直接或間接引起變態(tài)反應(yīng)，IL-17與D-二聚體、hs-CRP等產(chǎn)生協(xié)同作用以放大炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)自身免疫性疾病和慢性過敏性疾病的發(fā)生[19]。楊杰等[20]報(bào)道，在變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎等疾病中，IL-17、D-二聚體、hs-CRP等水平會(huì)顯著高于健康對(duì)照組，對(duì)患者予以當(dāng)歸四逆湯治療后，患者炎性指標(biāo)改善程度較好，因此認(rèn)為當(dāng)歸四逆湯可抑制炎癥因子釋放，降低局部炎癥水平。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組MCP-1、RANTES、IL-17、D-二聚體、hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。

本研究中2組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，2組患者出現(xiàn)的乏力、頭暈、口干、腹瀉等癥狀均在2～3天后自行緩解，可見兩種治療方案的安全性較高。當(dāng)歸四逆湯應(yīng)用于骨科已取得較好的臨床療效，但其在皮膚病中的應(yīng)用較少。本研究結(jié)果顯示，采用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合咪唑斯汀治療的患者療效要明顯高于單一采用咪唑斯汀治療的患者，這一研究結(jié)果與 Deng等[21]報(bào)道結(jié)果一致，可見咪唑斯汀聯(lián)合當(dāng)歸四逆湯治療蕁麻疹有利于提高臨床療效。分析其原因：根據(jù)辯證加味治療慢性蕁麻疹，同時(shí)發(fā)揮中藥煎劑方便加減，并針對(duì)患者出現(xiàn)的不同兼癥進(jìn)行化裁治療，可進(jìn)一步提升療效，縮短療程，減少復(fù)發(fā)。當(dāng)歸四逆湯為溫經(jīng)散寒的代表方劑，全方可以起到益氣固表、祛風(fēng)止癢、溫經(jīng)活血作用。方中當(dāng)歸甘溫，紅花養(yǎng)血和血，補(bǔ)而兼行；合赤芍以補(bǔ)營血虧虛；地膚子、白鮮皮清利濕熱而通淋，祛風(fēng)解毒；全蝎通絡(luò)止痛，從而促進(jìn)患者機(jī)體局部血腫吸收。上述藥物合用有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫炎性反應(yīng)來發(fā)揮其治療作用。