變應(yīng)性鼻炎的治療進(jìn)展

羅 玉，古慶家，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

變應(yīng)性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是機(jī)體接觸特定變應(yīng)原后，由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎性疾病[1]，以前被認(rèn)為是一種局限于鼻腔通道的疾病，現(xiàn)在被認(rèn)為是全身性氣道疾病的表現(xiàn)，可與哮喘患者共病，全球10%～40%的人口受其困擾[2]。AR患者常出現(xiàn)負(fù)性情緒，如焦慮、抑郁等精神性疾病[3，4]，嚴(yán)重者可造成疲勞、睡眠障礙、情緒障礙、學(xué)習(xí)困難和工作表現(xiàn)下降，從而降低學(xué)習(xí)或工作成績(jī)和生產(chǎn)力，給患者、家庭、社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。現(xiàn)階段藥物治療和免疫治療作為AR常用有效的治療方式，了解熟悉其治療靶點(diǎn)、研究進(jìn)展、各癥狀緩解程度，討論各治療的優(yōu)點(diǎn)和局限性，有利于依據(jù)患者的病情分型實(shí)現(xiàn)針對(duì)性治療。本文將從藥物治療和免疫治療方面作一詳述。

1 藥物治療

1.1 糖皮質(zhì)激素類糖皮質(zhì)激素能多層面抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)程，具有強(qiáng)大的抗炎、抗水腫作用?？赏ㄟ^(guò)影響免疫分子的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)，降低嗜酸性粒細(xì)胞聚集，減少炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放，并能減少腺體針對(duì)膽堿能受體的靈敏度，增加鼻腔黏膜屏障功能[5，6]。糖皮質(zhì)激素分為口服及鼻用兩種。鼻用糖皮質(zhì)激素(intranasal corticosteroids，INS)經(jīng)鼻黏膜局部吸收，且肝臟清除率高，全身清除速度快，全身不良反應(yīng)小[7]。一項(xiàng)對(duì)患有AR的青春期前兒童布地奈德與安慰劑對(duì)照研究中，持續(xù)使用長(zhǎng)達(dá)一年的布地奈德鼻內(nèi)治療對(duì)平均身高和生長(zhǎng)速度沒(méi)有顯著影響，也沒(méi)有觀察到對(duì)下丘腦-垂體-軸的明顯抑制[8]。有長(zhǎng)期治療AR的研究表明，INS可防止癥狀的季節(jié)性惡化[9]。與抗組胺藥相比，INS在緩解鼻阻、鼻癢、鼻漏、打噴嚏和鼻后滴涕等鼻腔癥狀方面效果更好[10]。使用INS相關(guān)的局部不良反應(yīng)包括鼻干燥、鼻出血、燒灼感和咽喉刺激，其中鼻出血多為輕微出血，INS常規(guī)劑量使用安全高效，很少發(fā)生鼻中隔穿孔，長(zhǎng)時(shí)間無(wú)監(jiān)督INS自用可導(dǎo)致鼻黏膜萎縮、糜爛[7，11]。對(duì)持續(xù)性中-重度AR患者的治療是優(yōu)先選擇藥物，也是目前用于治療AR的一線藥物，各項(xiàng)指南均推薦使用[1，12]?？诜瞧べ|(zhì)激素對(duì)急性期癥狀嚴(yán)重的患者有幫助，但因可能發(fā)生嚴(yán)重副作用及并發(fā)癥，現(xiàn)已很少用于AR的治療，僅少數(shù)重癥患者酌情短期使用。

1.2 抗組胺藥組胺可通過(guò)增加粘液分泌，引起感覺(jué)神經(jīng)刺激，AR中早期粘液產(chǎn)生和鼻癢主要是組胺介導(dǎo)的。組胺雖可引起血管舒張、組織水腫導(dǎo)致鼻塞，但鼻塞癥狀主要繼發(fā)于嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和激活[13]。抗組胺藥主要是阻斷Hl受體從而減輕早期炎癥反應(yīng)。第一代抗組胺藥由于特異性較低、中樞抑制/鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿能等作用明顯，易出現(xiàn)白天嗜睡、疲勞、注意力下降、口渴、視力模糊、記憶力受損、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，其副作用多且顯著，現(xiàn)已很少使用。第二代抗組胺藥具有較高的特異性，其血腦屏障的透過(guò)率顯著降低，一般無(wú)或只有輕微中樞鎮(zhèn)靜作用，很少出現(xiàn)嗜睡的不良反應(yīng)，且藥效更持久，是AR治療的一線用藥[1]。第二代抗組胺藥物對(duì)鼻癢、噴嚏及流涕癥狀效果明顯，對(duì)鼻塞癥狀的改善不理想[13，14]。第二代抗組胺藥物超劑量使用或與大環(huán)內(nèi)酯類藥物同服，可增加其心臟毒性反應(yīng)，某些第二代抗組胺藥因明顯的心臟毒性已被停用，如阿司咪唑和特非那定[15]。目前常用藥物氯雷他定、西替利嗪未發(fā)現(xiàn)臨床顯著的心臟毒性的報(bào)道[16]。第三代抗組胺藥無(wú)明顯有臨床意義的心血管作用，且推薦劑量下鎮(zhèn)靜作用更小，對(duì)鼻塞癥狀也有良好藥效，有長(zhǎng)效、低毒的優(yōu)點(diǎn)[17]。鼻噴抗組胺藥物能夠直達(dá)靶組織，將更高濃度的藥物作用到反應(yīng)部位可有效避免或降低全身的副作用，是治療AR的一線用藥，但對(duì)孕婦來(lái)說(shuō)是C類藥物，尚無(wú)臨床研究來(lái)評(píng)估其對(duì)孕婦的安全性[18]。有研究顯示鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑應(yīng)用于AR兒童，可以在短時(shí)間內(nèi)起效，減緩患兒的鼻癢、噴嚏、水樣鼻涕等癥狀，穩(wěn)定改善患兒的臨床癥狀與生活質(zhì)量[19]。

1.3 抗白三烯藥目前抗白三烯藥分為兩類，即白三烯受體拮抗劑和白三烯合成抑制劑。白三烯受體拮抗劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱氨酸白三烯受體阻斷變態(tài)反應(yīng)中白三烯介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，從而達(dá)到控制鼻塞、噴嚏、流涕和鼻癢等癥狀的目的[20，21]，為AR一線用藥，其藥物包括普倫斯特、孟魯斯特鈉和扎魯斯特等。金花等[22]研究表明白三烯受體拮抗劑輔助治療兒童中重度AR有顯著療效，安全性高，是值得推廣的臨床治療方式。薛林等[23]研究顯示白三烯受體拮抗劑聯(lián)合鼻用激素及口服抗組胺藥物能迅速緩解中重度AR患者癥狀，較單純使用鼻用激素單純聯(lián)合口服抗組胺劑療效好，安全性較高。白三烯合成抑制劑通過(guò)阻斷花生四烯酸向白三烯A4轉(zhuǎn)化相關(guān)酶，從而抑制白三烯合成，多用于治療哮喘，而非治療AR首選[24]。

1.4 肥大細(xì)胞膜保護(hù)劑此類藥物可以阻止肥大細(xì)胞膜脫顆粒、過(guò)敏介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)的作用。由于其起效慢，用藥時(shí)間需持續(xù)2周才能達(dá)到足夠的臨床效果，持續(xù)用藥可提高有效率[25]，臨床作為治療AR的二線藥物，多作為預(yù)防性使用[1]。代表藥物如色甘酸鈉、曲尼斯特。

1.5 減充血藥此類藥是一種α腎上腺素能激動(dòng)劑，可使鼻腔血管收縮，繼而減輕充血引起的鼻腔黏膜水腫，從而迅速改善鼻塞癥狀。因其使用后可能發(fā)生鼻腔干燥、心悸、高血壓、尿潴留、煩躁、頭暈、睡眠障礙等副作用，且長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致α腎上腺素受體下調(diào)產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物依賴性，形成藥物性鼻炎，臨床使用較少，持續(xù)使用時(shí)間一般不超過(guò)一周[1]。

1.6 抗膽堿能藥此類藥可阻斷鼻黏膜分泌腺體上的毒覃堿受體(M受體)，能有效使鼻黏膜腺體分泌降低，使流涕減少，有免疫調(diào)節(jié)作用，而對(duì)噴嚏和鼻癢無(wú)效，使用特異性 M1/M3 受體拮抗藥可緩解鼻塞，但M2/M4 受體拮抗藥的作用相反[26]。局部應(yīng)用抗膽堿能藥，全身吸收少，安全性高，常用鼻用抗膽堿能藥有異丙托溴銨。

2 免疫治療

相較于藥物治療只能針對(duì)過(guò)敏癥狀而沒(méi)有任何影響疾病進(jìn)展，變應(yīng)原特異性免疫治療目前被認(rèn)為是可能改變AR潛在病程的一種對(duì)因治療方法。臨床研究表明，標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療在緩解患者癥狀以及預(yù)防進(jìn)一步發(fā)展為哮喘和下呼吸道疾病方面具有顯著的遠(yuǎn)期療效[27，28]，如若條件合適，應(yīng)盡早行特異性免疫治療。

2.1 皮下免疫治療皮下免疫治療通過(guò)持續(xù)性皮下注射致敏的變應(yīng)原浸液，誘導(dǎo)機(jī)體適應(yīng)和免疫耐受，從而達(dá)到緩解臨床癥狀的效果。于青青等研究發(fā)現(xiàn)局部AR患者在接受屋塵螨皮下免疫治療治療3年后，癥狀改善明顯，生活質(zhì)量提高，用藥量減少，并有良好的安全性[29]。容嘉妍等研究提示兒童在皮下免疫治療治療過(guò)程中發(fā)生全身不良反應(yīng)較少，但仍有出現(xiàn)嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的情況，且全身不良反應(yīng)在初始治療及維持治療階段均有可能出現(xiàn)，治療全程均應(yīng)保持警惕[30]。皮下免疫治療需患者長(zhǎng)期多次前往醫(yī)院行皮下注射，受患者依從性影響從而限制了臨床應(yīng)用[31]。

2.2 舌下免疫治療舌下免疫治療是舌下含服一定劑量特異性變應(yīng)原疫苗數(shù)分鐘后并將其吞咽的一種治療方法，治療過(guò)程中劑量逐漸遞增并到達(dá)維持量，維持一段療程后，可達(dá)到免疫治療的效果。趙燕等研究顯示，舌下粉塵螨滴劑免疫治療中重度AR 84例僅4例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥用藥后緩解，可繼續(xù)免疫治療，近期臨床效果較好，能有效改善患者臨床癥狀[32]。宋小云等研究發(fā)現(xiàn)舌下免疫治療可以顯著改善AR患者血清炎癥因子的表達(dá)，對(duì)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)也有顯著作用，指出舌下免疫治療能改善AR患者的癥狀和體征，可能是抑制炎癥的表達(dá)而發(fā)揮作用[33]。與皮下免疫治療比較，舌下免疫治療全身不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更高[29]。且因療效良好、可控性強(qiáng)、使用便捷等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)逐漸成為臨床治療AR推薦方式，其應(yīng)用不需要以藥物治療失敗為前提[34]。

綜上所述，治療AR的藥物和方式多種多樣、各有所長(zhǎng)，近十多年來(lái)AR治療方法不斷有所改進(jìn)、完善。在臨床實(shí)踐中，了解各藥物及治療方式內(nèi)在機(jī)制，及其對(duì)各種癥狀的臨床療效，對(duì)病情分型不同的患者采用個(gè)體化治療方案，合理選擇單一或多種藥物治療、聯(lián)合治療，在有效緩解癥狀控制病情的同時(shí)，使各藥物副作用、治療的不良反應(yīng)最小化。繼續(xù)探索高效副作用低的新藥物及聯(lián)合用藥方案，從免疫佐劑、給藥途徑等多方面完善AIT。通過(guò)合理、多渠道、規(guī)范化的治療，從而提高患者生活質(zhì)量。