疼痛與腦電圖的關系研究進展

朱鴻鈺，蔡統強，陳 超，劉 影，葉 菱△

(1.四川大學華西醫(yī)院疼痛科，四川 成都 610041；2.四川省都江堰市人民醫(yī)院疼痛科，四川 都江堰 611830；3.四川新源生物電子科技有限公司，四川 成都 610041)

疼痛是繼呼吸、體溫、心率、血壓后的第五大生命體征，嚴重影響人們的生理和心理健康。遺憾的是無法采用儀器客觀量化和評估疼痛，只有主觀性較強的視覺模擬評分(VAS)、疼痛數字評分(NRS)評分等。很多研究表明腦電圖可記錄疼痛波形，以此反映疼痛的存在和程度。本文將對此進行綜述，探討疼痛與腦電圖的關系，借此探討是否可以通過篩選疼痛評分及采集相應的腦電圖波形，應用相應軟件計算兩者關系，探索腦電圖波形疼痛評分之間的算法，為疼痛評估及監(jiān)測提供客觀量化指標，精確指導臨床。

1 疼痛與視覺模擬評分(VAS)

2020年國際疼痛研究協會(IASP)把疼痛重新定義為“疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情感體驗，或與此相似的經歷”，包括感覺、情感和認知三個方面，受到個體對疼痛的敏感程度的實質性影響，引起的知覺和大腦反應在個體之間表現出相當大自然變異性[1]。疼痛可分為急性與慢性疼痛。短暫性和持續(xù)性疼痛的感知過程截然不同[2]。生理條件下疼痛具有重要的保護功能，而慢性疼痛是對生活質量具有破壞性影響的病理狀態(tài)[3]。目前缺乏精確的疼痛定量標準，常用的評估方法包括視覺模擬評分，疼痛數字評分等[4]。

2 疼痛的產生

中樞神經系統在疼痛過程中起著至關重要的作用[5]。疼痛的處理依賴于涉及丘腦和大腦皮層的幾個區(qū)域的神經矩陣。疼痛由至少3條通路(2條上行疼痛檢測通路和至少1條下行疼痛抑制通路)編碼。上行內側痛覺通路和下行痛覺抑制通路都受到彼此的影響，上行外側痛覺通路由C、A、δ和β纖維激活，與丘腦腹側后外側核相連；下行痛覺抑制系統，連接中腦導水管周圍灰質，到軀體感覺外周。疼痛抑制通路也涉及中腦導水管周圍灰質、海馬旁區(qū)、前島、下丘腦和延髓頭端腹內側部等[6]。

疼痛的皮層包括初級(S1)和次級(S2)感覺皮層、島葉和前扣帶回皮質(ACC)[7]。社會支持環(huán)境對疼痛的影響，其中背內側前額葉皮質(DmPFC)可能起關鍵作用[8]。島葉與疼痛加工的感覺和情感認知方面有關[9]。

緊張性疼痛的主觀知覺是由內側前額葉皮質的γ振蕩選擇性編碼的；持續(xù)性疼痛涉及內側前額葉皮質。慢性疼痛患者雙側前額葉背外側皮質和右側丘腦的灰質密度降低，中樞神經性疼痛(CNP)伴隨著感覺運動皮層的激活[10]。丘腦、紋狀體、海馬和杏仁核內信號的改變是自閉癥、癡呆癥和抑郁癥等病理改變的基礎[11]。前扣帶回皮質是疼痛反應的皮質網絡的一部分[12]。因此，疼痛的產生是十分復雜的，或許在電生理及影像學的監(jiān)測下，可以觀察到疼痛的產生，是長久的值得深入探討課題。

3 腦電圖

腦成像技術，包括功能磁共振成像(fMRI)、PET、腦電圖(EEG)和腦磁圖(MEG)，有可能提供客觀的大腦活動模式的測量，只能是疼痛的一種代表測量[13]。fMRI可以無創(chuàng)性地測量腦深部活動，但不能記錄快速信號或振蕩。MEG、EEG以毫秒級的時間分辨率無創(chuàng)地測量神經電流產生的場[11]。與fMRI相比，EEG是一種更便宜、更易獲得的神經成像技術，具有較低的空間分辨率，較高的時間分辨率。

EEG測量突觸后電位產生的小電流，主要優(yōu)點是毫秒范圍內的高時間分辨率；價格低廉、無創(chuàng)、廣泛可用，適合于研究不同頻率和時間尺度下的連通性[14]；局限性在于空間分辨率低，對深部腦組織過程不敏感，只測量表面皮層活動，無法測量參與慢性疼痛處理的深層皮層結構[15]。EEG對于記錄在毫秒時間段內不同腦功能過程的復雜相互作用更為敏感[5]。

靜息腦電圖的產生機制仍然是有待研究的課題。在頭皮腦電圖中，頭皮頂端(電極Cz)產生最大的負正波主導，該負波可能起源于雙側島外、扣帶回皮質，也可能來自對側初級體感皮層[16]；α節(jié)律是腦電的主要振蕩活動，主要在初級感覺區(qū)(如視覺、聽覺)觀察[17]。

4 腦電圖與疼痛的關系

4.1 目前已有的研究方法與疼痛相關的神經元反應包括θ頻率的誘發(fā)反應和γ誘導反應和α頻率[18]。迄今為止有研究兩種不同的腦電圖研究方法。第一種方法是用誘發(fā)電位的方法來研究慢性疼痛中疼痛或非疼痛刺激的處理是否異常，神經病理性疼痛中傷害性通路的損害與誘發(fā)電位的降低有關。與β波段腦電功率變化相反，γ能帶功率的增加(表明更同步)與大腦皮層的功能激活有關[19]。研究表明，自主運動與引起疼痛的外源性刺激同時進行時，與感覺運動皮層上α振蕩的變化有關[20]。偏頭痛、纖維肌痛和慢性背痛則顯示出對傷害性和非傷害性刺激的誘發(fā)反應的抑制[14]。

第二種方法根據慢性疼痛患者短暫的靜息狀態(tài)腦電圖記錄，將持續(xù)的大腦活動量化為頻率的函數。θ振蕩被傳輸到大腦皮層，導致鄰近區(qū)域的去抑制，進而導致γ頻率的異常振蕩，最終導致持續(xù)的疼痛。如何促進慢性疼痛的病理學以及如何系統地調節(jié)是目前必不可少的先決條件[14]。

4.2 刺激性疼痛的腦電圖表現腦電數據顯示，刺激強度是由感覺運動區(qū)α和β頻率的神經元振蕩減少所編碼的[21]。腦區(qū)產生的神經元反應頻率不同，從θ(4～7 Hz)到α(8～13 Hz)和β(14～29 Hz)到γ(30～100 Hz)，島葉、扣帶回和前額葉皮質及其亞區(qū)與刺激強度和疼痛強度都有關系。軀體感覺皮質與刺激強度的關系更為密切[22]。

4.3 慢性疼痛的腦電圖表現無痛和長期疼痛狀態(tài)下的PAF與疼痛強度相關，無痛狀態(tài)的中樞成分PAF與疼痛強度呈負相關；長時間疼痛時中樞PAF與疼痛強度呈負相關，PAF從無痛狀態(tài)向長期疼痛狀態(tài)(ΔPAF)的變化與疼痛強度有關[17]。

Tan等通過動物實驗研究發(fā)現θ和β過度激活定位于多個疼痛相關區(qū)，腦電圖記錄中額葉前部γ振蕩對緊張性疼痛的編碼有助于識別持續(xù)疼痛的空間和頻率特異性的腦功能標記物[23]。Taesler等在恒定的刺激過程中發(fā)現，θ帶功率的變化與隨后的疼痛感有關，并降低了額葉θ帶的疼痛感；疼痛敏感性的持續(xù)變化是復雜網絡動力學的系統效應[12]。Pinheiro等發(fā)現與慢性疼痛相關的是靜息狀態(tài)下θ和α腦電功率的增加，以及感覺刺激和認知任務后誘發(fā)電位振幅的降低[24]；慢性疼痛患者在θ(4～8 Hz)和γ(60 Hz)頻率的額葉腦區(qū)連接顯著增強，γ頻率的全腦網絡重組顯著增強，額葉腦區(qū)θ和γ同步性的增強與慢性疼痛的病理生理有關[25]。Colon等發(fā)現周期性的熱刺激也誘導了θ、α和β頻段持續(xù)腦電振蕩幅度的周期性調制[26]。慢性疼痛會導致皮層重組[27]。

4.4 其余疼痛的腦電圖表現纖維肌痛患者的左背外側前額葉和眶前額皮質的α振蕩功率普遍增加，島葉和感覺運動皮質的β和γ功率增加。慢性腰痛患者中，持續(xù)性疼痛強度與額葉前β和γ振蕩之間存在正相關關系，慢性腰痛與變異的γ值相關振蕩。慢性疼痛患者(如神經源性疼痛)θ振蕩的增加[28]。

4.5 腦電圖與鎮(zhèn)痛的關系Gomez-Pilar 等發(fā)現，腦電圖頻譜分析可作為診斷慢性神經源性疼痛和監(jiān)測術后病情發(fā)展的輔助工具[29]。α頻段(8～12 Hz)連通性的增加與社會觸摸對疼痛的鎮(zhèn)痛效應有關[8]。

4.6 腦電圖的局限性既往研究發(fā)現神經標志物反映了同一個體痛覺的變異性，但很少研究個體間痛覺的比較，沒有建立可靠的神經指標解釋不同個體間的痛覺差異[30]。因此，即使是同樣的刺激，個體與個體之間的腦電圖結果差異也很大。

5 目前臨床應用腦電圖研究疼痛評分具體路徑

旨在探索腦電圖波形疼痛評分之間的算法。通過篩選中重度疼痛患者，記錄疼痛發(fā)作時、疼痛緩解時(藥物或者疼痛有創(chuàng)治療后)疼痛評分及采集相應的腦電圖波形，使用相應的軟件找出兩者關系，并記錄患者生活質量、睡眠質量、心理狀態(tài)等。采用Spike2進行數據的導入；Matlab進行數據的分析。

6 腦電圖預測疼痛未來的展望

腦電圖與疼痛有不同程度的聯系，刺激性疼痛與慢性疼痛，主觀疼痛與客觀疼痛腦電圖會有相應的有規(guī)律的不同的波形改變，同時受心率、血壓、運動等的影響，現有實驗只是將VAS評分作為輕、中、重疼痛的標準，并沒有一個明確的公式可以將腦電圖波形與VAS評分聯系起來。可能是因為樣本量小，患者主觀感受以及實驗中其他干擾等的影響。未來或許可以選擇大樣本、排除其他干擾，綜合分析，將患者的VAS評分與腦電圖波形結合起來，推論出相互之間的公式和算法，精準指導臨床疼痛管理。