嗜酸性粒細(xì)胞型慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制及個(gè)體化治療的研究進(jìn)展

王亞林, 裔傳華, 朱慕云

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)是一種常見(jiàn)的、可防可治的異質(zhì)性疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，通常是由長(zhǎng)期暴露于有害顆?；驓怏w中所致[1]。嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)型慢阻肺(即EOS型慢阻肺)具有獨(dú)特的特征，即氣道的特定炎癥模式、不同的臨床過(guò)程或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療的敏感性[2]。慢阻肺患者血液與痰中EOS之間存在預(yù)測(cè)關(guān)系，目前較多研究[3-5]將血EOS≥2%和/或痰EOS>3%的慢阻肺歸為EOS型慢阻肺。研究[3, 6]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)的可重復(fù)性不高，而循環(huán)EOS的穩(wěn)定性以及可重復(fù)性明顯優(yōu)于誘導(dǎo)痰EOS, 因此EOS可作為慢阻肺糖皮質(zhì)激素治療的較為穩(wěn)定的生物標(biāo)志物。本文對(duì)EOS的生物學(xué)特征、在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中的作用以及作為生物標(biāo)志物在個(gè)體化治療決策方面的價(jià)值綜述如下。

1 EOS的生物學(xué)特征

EOS是一種具有多效性、多功能白細(xì)胞，同時(shí)也是先天免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)因子，參與多種炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和傳播，包括寄生蟲(chóng)、細(xì)菌和病毒感染、組織損傷、腫瘤免疫和過(guò)敏性疾病等[7]。EOS具有不同的功能，在包括肺在內(nèi)的各種器官、組織的穩(wěn)態(tài)和疾病中發(fā)揮作用，并通過(guò)啟動(dòng)因子如白細(xì)胞介素-3(IL-3)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等將其從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為高響應(yīng)性狀態(tài)。在不同的刺激下，EOS從循環(huán)血中被募集到炎癥病灶，通過(guò)一系列機(jī)制調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[8]。

2 EOS型慢阻肺氣道炎癥機(jī)制

雖然慢阻肺一直被認(rèn)為是一種以中性粒細(xì)胞氣道炎癥為特征的疾病，但早在20世紀(jì)90年代，嗜酸性炎癥的概念就出現(xiàn)了。1994年, SAETTA M等[9]研究顯示，慢性支氣管炎發(fā)作期患者痰液和支氣管活檢的EOS明顯多于病情穩(wěn)定期。

近年來(lái)的研究[10]發(fā)現(xiàn)，部分慢阻肺患者的氣道炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)較活躍。與EOS表型患者有關(guān)的炎性標(biāo)志物有: EOS、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin，RANTES)、血小板活化因子(PAF)、白三烯(LT)B4、LTC4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素等。這些炎性標(biāo)志物加劇了慢阻肺患者氣道炎癥，導(dǎo)致支氣管黏膜充血水腫，平滑肌收縮痙攣，氣道狹窄加重，最終導(dǎo)致患者呼氣性氣流受限，肺泡動(dòng)態(tài)性過(guò)度充氣，病情急性發(fā)作。

EOS在向肺的遷移過(guò)程中受特異性趨化因子控制，如CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)及前列腺D2受體(CRTH2)等。當(dāng)EOS進(jìn)入肺組織，其誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子、堿性蛋白和生長(zhǎng)因子等，毒性介質(zhì)包括EOS過(guò)氧化物酶(EPO)、神經(jīng)毒素(EDN)、陽(yáng)離子蛋白(ECP), 導(dǎo)致慢阻肺患者持續(xù)的肺部炎癥和組織損傷[5]。

BALZANO M等[11]比較了臨床穩(wěn)定期慢阻肺患者、哮喘患者、健康吸煙者和健康志愿者的痰細(xì)胞組成和EOS陽(yáng)離子蛋白(ECP)水平，發(fā)現(xiàn)慢阻肺和哮喘組的痰ECP水平明顯高于其他2組，且慢阻肺患者痰EOS的百分比增加。EOS流入氣道與病毒導(dǎo)致的惡化密切相關(guān)，而在細(xì)菌感染期間，血和痰的EOS減少。

目前，對(duì)導(dǎo)致部分慢阻肺患者氣道內(nèi)EOS浸潤(rùn)的機(jī)制以及嗜酸性和非嗜酸性慢阻肺患者全身和氣道炎癥模式上的差異還知之甚少。KOLSUM U等[12]在基于血EOS數(shù)評(píng)估慢阻肺患者氣道炎癥性質(zhì)的研究中發(fā)現(xiàn)，血EOS高的患者的痰液、支氣管肺泡灌洗(BAL)和支氣管黏膜下層也有較高的EOS數(shù)量; 與無(wú)氣道EOS的患者相比，受試者還表現(xiàn)出更明顯的氣道重構(gòu)以及IL-33濃度增高。

3 血EOS指導(dǎo)慢阻肺個(gè)體化治療

3.1 血EOS計(jì)數(shù)與慢阻肺吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療

慢阻肺的特征是持續(xù)的氣流受限，雖然可以治療，但通常是漸進(jìn)性的。ICS是治療慢阻肺的重要手段之一，但有著比較大的爭(zhēng)議。其雖然可以降低未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，但以增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)。

近年來(lái)，關(guān)于外周血EOS指導(dǎo)慢阻肺治療的研究給臨床醫(yī)生提供了非常有意義的生物標(biāo)志物，對(duì)指導(dǎo)慢阻肺患者ICS治療發(fā)揮著重要作用。PASCOE S等研究[13]表明，評(píng)估血液EOS計(jì)數(shù)和吸煙狀況有可能在臨床實(shí)踐中優(yōu)化ICS在有急性加重病史的慢阻肺患者中的使用。KERKHOF M等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)ICS治療的血液中EOS升高(≥350/μL)的慢阻肺患者中，病情加重與肺功能的更快喪失相關(guān)。在此類患者中使用ICS能更積極地預(yù)防急性發(fā)作，防止肺功能過(guò)度喪失。同時(shí)，盡管接受含ICS的藥物減緩了慢阻肺患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)下降速度，但初次使用ICS的血液中EOS含量較高的患者可能比血液中的EOS含量較低的使用者受益更大[15]。MATHIOUDAKIS A G等[16]發(fā)現(xiàn)ICS治療后EOS的改變可以預(yù)測(cè)中重度慢阻肺患者對(duì)ICS治療的臨床反應(yīng)。BAFADHEL M 等[17]還發(fā)現(xiàn)，以血EOS為導(dǎo)向，慢阻肺患者全身激素的應(yīng)用可能會(huì)減少49%, 但不會(huì)增加患者癥狀明顯加重或治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。GOLD 2020[1]指出，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以作為評(píng)價(jià)慢阻肺患者ICS長(zhǎng)期療效的生物標(biāo)志物，對(duì)于中度急性加重≥2次/年或因急性加重住院的血EOS≥300/μL的患者強(qiáng)烈支持使用ICS; 對(duì)既往中度急性加重，血EOS為100～300/μL的患者可考慮使用。

3.2 EOS型慢阻肺靶向藥物治療前景

慢阻肺患者嗜酸性氣道炎癥的存在為特定炎癥通路的靶向生物制劑提供了理論基礎(chǔ)[18]。針對(duì)EOS趨化和生存因素的新療法，如針對(duì)IL-5、IL-5受體、IL-13等的單克隆抗體的應(yīng)用，已經(jīng)在哮喘治療中得到證實(shí)，在基于嗜酸性氣道炎癥的穩(wěn)定期慢阻肺的靶向藥物治療也取得了一定的進(jìn)展。

3.2.1 IL-5: IL-5是一種同型二聚體細(xì)胞因子，參與EOS的分化、募集、成熟、激活和脫粒。IL-5驅(qū)動(dòng)的變態(tài)反應(yīng)和炎癥免疫反應(yīng)是多種疾病的特征，如哮喘、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性胃腸道疾病以及慢阻肺等。穩(wěn)定期慢阻肺患者痰液的IL-5濃度與EOS增多和對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)有關(guān)[18]。

美泊利單抗(mepolizumab)是一種針對(duì)IL-5的人源化IgG1單克隆抗體，可抑制IL-5與EOS表面的受體結(jié)合，已被批準(zhǔn)作為一種附加藥物用于嚴(yán)重EOS性哮喘的維持治療[19]。PAVORD I D等[20]對(duì)慢阻肺患者進(jìn)行了2項(xiàng)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)血EOS值對(duì)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示血EOS升高組使用單抗后急性加重頻率明顯降低，且間隔時(shí)間延長(zhǎng)，不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明mepolizumab對(duì)于降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)具有較好的療效和安全性。使用血液EOS計(jì)數(shù)指導(dǎo)的mepolizumab可能代表了一種精確的藥物療法，可減少EOS增殖及隨后的氣道炎癥反應(yīng)，是一種很有前途的治療靶點(diǎn)[21]。

3.2.2 IL-5受體(IL-5R): IL-5R在成熟的EOS及其祖細(xì)胞(包括EOS譜系特異性成肌細(xì)胞)上表達(dá)，能與IL-5以高親和力結(jié)合，由2個(gè)跨膜多肽亞單位組成，分別為α鏈和βc鏈, α鏈?zhǔn)侵饕慕Y(jié)構(gòu)鏈，是重要的信號(hào)通路, α鏈的表達(dá)抑制了EOS及其前體[22]。

貝納利珠單抗(benralizumab)是一種人源化巖藻糖基化的單克隆抗體(IgG1k)，與IL-5R的α亞基具有高親和力，并通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)快速耗盡EOS和嗜堿性粒細(xì)胞，是首個(gè)在慢阻肺評(píng)估中的抗IL-5Rα抗體[23]。BRIGHTLING C E等[24]研究發(fā)現(xiàn)benralizumab在慢阻塞患者的治療過(guò)程中，不僅有明顯改善患者FEV1的作用，在減少急性加重頻率方面也起到了一定的作用。CRINER G J等[25]結(jié)合升高的血EOS計(jì)數(shù)與臨床特征確定了使用benralizumab治療的慢阻肺患者惡化程度降低的亞群。這些假設(shè)產(chǎn)生的分析確定了100 mg benralizumab對(duì)這個(gè)亞群的潛在療效。

3.2.3 IL-13: IL-13是由T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和EOS產(chǎn)生的原型Th2細(xì)胞因子，作用于炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞，如支氣管上皮和氣道平滑肌[26]。IL-33可誘導(dǎo)EOS介導(dǎo)的氣道炎癥。與IL-5相比，IL-13對(duì)嗜酸細(xì)胞的影響范圍更有限，但I(xiàn)L-13是介導(dǎo)肺嗜酸細(xì)胞募集的主要因素，且與外周血EOS計(jì)數(shù)呈正相關(guān)[27]。

研究[28]表明，EOS來(lái)源的IL-13通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-12(MMP-12)導(dǎo)致肺氣腫，在肺泡破壞中起重要作用。在慢阻肺患者的痰標(biāo)本和血漿中檢測(cè)到IL-13表達(dá)，并且與肺擴(kuò)散能力測(cè)試(DLCO)和預(yù)測(cè)的FEV1%呈負(fù)相關(guān)[29]。上述研究表明，對(duì)肺EOS增多、IL-13和包括MMP-12的蛋白酶的治療管理可能是減緩某些患者肺氣腫進(jìn)展的有效策略。針對(duì)IL-13的生物制劑中，目前已有來(lái)瑞組單抗(lebrikizumab)在慢阻肺中進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，結(jié)果提示接受lebrikizumab治療的慢阻肺患者在急性加重及減少病情惡化方面有一定獲益[30]。

3.2.4 IL-33/ST2: IL-33是一種損傷后從上皮釋放的警報(bào)蛋白，在組織損傷過(guò)程中會(huì)迅速?gòu)募?xì)胞中釋放出來(lái)[31]。IL-33通過(guò)IL-33/ST2信號(hào)通路上調(diào)氣道上皮細(xì)胞IL-6、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)，參與氣道相關(guān)炎癥[32]。

研究[33]報(bào)道慢阻肺患者的血液EOS與吸煙狀態(tài)和IL-33存在相關(guān)性，且慢阻肺患者外周血和氣道中的IL-33水平均升高。嗜酸性炎癥和病毒感染均會(huì)導(dǎo)致慢阻肺惡化，因此靶向IL-33/ST2軸可能會(huì)降低慢阻肺惡化率。生物制劑可提供替代策略，以針對(duì)暴露體以及宿主的炎癥反應(yīng)為目標(biāo)。例如，可以開(kāi)發(fā)出針對(duì)細(xì)菌的生物制劑，抑制毒力因子或阻止病毒黏附到細(xì)胞，因此可能是抗菌策略的輔助手段。

隨著IL-33在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的重要作用逐步被證實(shí)，學(xué)者[34]認(rèn)為抗IL-33抗體精準(zhǔn)靶向治療在EOS型慢阻肺的治療中具有無(wú)限前景。目前抗IL-33抗體AMG-282(MSTT1041A)治療慢阻肺正處于臨床試驗(yàn)中。

3.2.5 羅氟司特: 羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，常用于伴有慢性支氣管炎表現(xiàn)和頻繁急性加重病史的重度慢阻肺患者的治療，與其他PDE-4抑制劑相比，羅氟司特產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。RABE K F等[35]發(fā)現(xiàn)羅氟司特能夠明顯減少痰和支氣管黏膜下EOS數(shù)量，但對(duì)外周血EOS數(shù)量無(wú)明顯影響，表明氣道EOS炎癥可能與羅氟司特作用靶點(diǎn)有關(guān)。有研究[36-37]還發(fā)現(xiàn)羅氟司特可明顯降低患者中重度急性加重頻率，且血EOS>150/μL時(shí)療效更明顯，表明血EOS與羅氟司特作用靶點(diǎn)可能有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2.6 其他: 其他基于EOS炎癥的治療靶點(diǎn)有針對(duì)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)的單抗tezepelumab, CCL11的單抗bertilimumab, 前列腺素D2拮抗劑timapiprant, 前列腺素D2受體拮抗劑fevipiprant, 已經(jīng)在哮喘患者中取得了較好的療效，并且開(kāi)始在慢阻肺患者中進(jìn)行臨床研究，有望在EOS型慢阻肺患者的治療中取得突破[38]。

綜上所述，血EOS是許多嗜酸性慢阻肺患者的炎癥介質(zhì)。血EOS計(jì)數(shù)的增加可能是氣道EOS增多的替代物，可作為慢阻肺吸入激素治療的較為穩(wěn)定的生物標(biāo)志物。針對(duì)EOS型慢阻肺患者治療的多種靶向生物療法已進(jìn)入臨床或臨床驗(yàn)證，并取得一定的成效。在未來(lái)，新的生物制劑將為EOS型慢阻肺患者提供精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)，有望將慢阻肺個(gè)體化治療的水平提到新的高度。