肥胖人群消化道黏膜損傷機制的研究進展

徐晨皓, 劉 昕

(1. 揚州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚州, 225009;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院/揚州大學(xué)附屬蘇北醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 揚州, 225000;3. 徐州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 江蘇 徐州, 221018)

肥胖作為一種慢性代謝性疾病，已于1948年被世界衛(wèi)生組織列入疾病名單。隨著居民生活水平的提高，中國肥胖和超重居民的數(shù)量明顯上升，已躍居世界第一[1]。肥胖會引起呼吸困難、行動不便等進而影響患者的正常生活，且其常伴發(fā)肝腎疾病、胰島素抵抗、心血管疾病等，甚至?xí)颊叩纳】诞a(chǎn)生嚴(yán)重威脅[2]。肥胖人群的消化道黏膜損傷問題已引起臨床人員的重視，許多學(xué)者通過高脂肪造肥胖模型研究胃腸食管黏膜損傷，或通過對臨床肥胖患者取樣進行研究，發(fā)現(xiàn)肥胖人群的胃腸道相關(guān)疾病以發(fā)生于黏膜上居多。肥胖人群消化道黏膜損傷的發(fā)生與進展，不僅嚴(yán)重影響其日常生活質(zhì)量，而且可造成胃癌等嚴(yán)重疾病高發(fā)[3]?，F(xiàn)將肥胖人群消化道黏膜損傷發(fā)病機制的研究進展綜述如下，以期為臨床實踐提供一定的參考依據(jù)。

1 肥胖引起的胃食管反流(GERD)導(dǎo)致食管黏膜損傷

GERD是臨床常見的一種消化道系統(tǒng)疾病，即胃內(nèi)容物向喉部或口腔方向不費力地流動[4], 最常見的癥狀為燒心、反流[5]。研究[6]表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)偏高者和肥胖者患GERD的概率明顯上升，肥胖是GERD的獨立危險因素。肥胖可通過影響胃食管動力或基因表達引起GERD[7]。買買提·依斯熱依力等[8]通過構(gòu)建肥胖模型發(fā)現(xiàn)，肥胖引起的GERD會使胃食管交界處周圍出現(xiàn)嚴(yán)重的脂肪堆砌，且食管及胃組織上皮細胞增厚、黏膜層各類炎癥細胞浸潤和食管黏膜出現(xiàn)糜爛。GERD的不同反流物也會對黏膜造成不同程度的損害: 若胃液反流，其中的胃蛋白酶和胃酸共同作用于抗酸屏障較弱的食管黏膜，可使之糜爛，甚至潰瘍[9]; 膽汁酸和胰蛋白酶則可引起食管黏膜電位差和通透性變化，破壞食管上皮屏障[10]。此外，GERD形成的活性氧和炎癥因子也會直接或間接地損傷食管黏膜[11]。

2 肥胖引起的高血糖導(dǎo)致腸道黏膜損傷

高血糖是指血糖水平高于正常范圍。正常情況下，血糖是由人體內(nèi)分泌系統(tǒng)維持平衡，若因為不當(dāng)飲食或遺傳因素使得內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，就會導(dǎo)致血糖水平的不正常波動。一項于2000—2018年開展的針對280萬英國成年人的研究[12]顯示, BMI為30～35 kg/m2者患2型糖尿病(T2DM)的風(fēng)險增大5倍, BMI為40～45 kg/m2者患T2DM的風(fēng)險增大12倍。肥胖人群發(fā)生高血糖的概率遠高于體質(zhì)量正常人群，不僅是因為肥胖者自身的飲食習(xí)慣可導(dǎo)致血糖上升，也因為肥胖本身就是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素[13]。肥胖患者體脂大量堆積，過量的膽固醇以低密度脂蛋白(LDL)的形式轉(zhuǎn)運至全身各個組織及細胞，包括胰島β細胞，長年累月可導(dǎo)致胰島β細胞的進行性脫分化，肌肉和其他組織對葡萄糖的利用率降低，若遲遲得不到緩減就會發(fā)展成糖耐量異常[14]。肥胖引起的高血糖問題，是消化道黏膜損傷的重要原因。

美國學(xué)者THAISS C A等[15]對肥胖患者的高血糖與腸道黏膜細菌易感性的相關(guān)性進行分析。其觀察了肥胖小鼠的生理切片，檢測腸道黏膜屏障的一些生理指數(shù)，發(fā)現(xiàn)肥胖與腸道屏障功能障礙以及腸道感染有關(guān)。進一步進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與控制變量發(fā)現(xiàn)，單純的肥胖不足以解釋腸道的易感染特征。聯(lián)想到肥胖可導(dǎo)致血糖水平升高，于是建立肥胖誘導(dǎo)的高血糖模型，最終證明肥胖引起的高血糖是導(dǎo)致腸道黏膜屏障損傷的重要原因。分析其機制，可能是葡萄糖代謝紊亂，以及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUT2)葡萄糖氨基酸轉(zhuǎn)運體出現(xiàn)異常，使得腸道上皮細胞功能障礙，導(dǎo)致腸道易受感染，發(fā)生黏膜屏障功能障礙。

3 肥胖加重幽門螺桿菌(Hp)感染導(dǎo)致的消化道黏膜損傷

Hp是一種能在人體胃部定植的革蘭氏陰性桿菌，據(jù)相關(guān)研究[16]統(tǒng)計，如今感染Hp的患者占全球人口的一半。早在20世紀(jì)末，胃部Hp定植與消化性潰瘍的相關(guān)性就引起了許多學(xué)者的關(guān)注。長期感染Hp會升高消化性潰瘍的發(fā)生概率，加劇胃黏膜的炎癥程度，甚至導(dǎo)致糜爛，并促進腸上皮化生的形成和發(fā)展[17]。Hp具有較高活力的尿素酶，水解尿素成氨，對胃黏膜有毒性作用。Hp的消化酶也可對胃黏膜的屏障功能造成損傷。Hp還會降低黏膜中氨基己糖和卵磷脂的含量，降低黏液的黏度[18]。

近年來，肥胖與Hp感染的關(guān)系日益受到關(guān)注。肥胖與Hp感染率的升高有一定的相關(guān)性。以色列的一個研究團隊于2007—2014年收集20多萬病例資料進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，肥胖者感染Hp的概率高于體質(zhì)量正常人群[19]。XU X L等[20]和ZHANG Y等[21]的臨床研究及Meta分析證明，中國人群的肥胖與Hp感染同樣有著十分密切的關(guān)系。萬政策等[22]、楊玉梅等[23]和WU Q Q等[24]分別于武漢、成都和中國西南部地區(qū)開展流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)隨著受檢人群BMI和腰圍的增加，其Hp感染率逐漸增高。萬政策等[22]還指出, Hp感染和超重、肥胖的患病風(fēng)險呈獨立正相關(guān)，且在女性受檢者中更為明顯。另外CHEN L W等[25]發(fā)現(xiàn)，年齡小于50歲的受試者中，Hp感染顯著增大了肥胖的發(fā)生危險。由此表明，肥胖和Hp感染具有相互促進作用，但其具體機制尚未闡明，推測可能與瘦素分泌的改變有關(guān)。

除流行病學(xué)調(diào)查證明了肥胖與Hp感染及胃黏膜損傷的相關(guān)性以外，相關(guān)基礎(chǔ)研究也證明了這個結(jié)論。楊鑫[26]通過建立高脂肪的Hp感染模型，發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖可以促進Hp感染后黏膜炎癥的發(fā)生，其機制可能與肥胖和Hp共同觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)的磷酸化產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。

4 肥胖改變腸道微生物影響機體黏膜屏障

腸道是較為特殊的消化道，其中種類繁多、數(shù)量龐大的微生物群不僅在消化中起著作用，某些情況下也會通過表達黏蛋白酶及黏附因子、定居因子和侵入因子，分解腸道內(nèi)的保護性黏液層，破壞上皮屏障[27]。腸道微生物的基因表達、進化、發(fā)育也與肥胖有著密不可分的關(guān)系[28]。

HAMILTON M K等[29]觀察高脂喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道屏障出現(xiàn)病理性變化，細胞旁通透性和跨細胞流量都有所提高。進一步研究腸道微生物發(fā)現(xiàn)，高脂食物喂養(yǎng)的小鼠腸道上皮微生物的變化是動態(tài)、區(qū)域性的，且與其黏膜屏障的變化關(guān)系密切。其中，抗炎因子白細胞介素-10 (IL-10)的表達會隨著小鼠的逐漸肥胖而逐漸下降。IL-10因子位于上皮細胞表面，可維持細胞之間的緊密連接，其減少會造成細胞旁通透性的增強，抑制黏膜屏障的功能。顫螺旋菌與BMI呈負相關(guān)，其下降與小腸黏膜通透性也密切相關(guān)，不過機制尚未明確。丁酸弧菌是擬桿菌目的一種，高脂食物會豐富其生長，擬桿菌目和大腸中跨細胞流量呈正相關(guān)，跨細胞是指大分子物質(zhì)通過胞吞作用進入細胞，而跨細胞流量增加則會提高內(nèi)毒素血癥和炎癥的發(fā)生概率[30]。阿克曼菌是一種黏蛋白沉降因子，能夠恢復(fù)黏膜厚度，給予高脂食物喂養(yǎng)1周后，該菌種的數(shù)目就會下降，從而導(dǎo)致黏膜厚度減小。

5 肥胖與STAT3信號通路

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)是一種在腫瘤炎癥和免疫中發(fā)揮雙重作用的蛋白，其在炎癥發(fā)生和促進慢性炎癥發(fā)展為腫瘤中起著不可或缺的關(guān)鍵作用[31]。近年來，臨床對于STAT3的研究增多，發(fā)現(xiàn)其能促進消化道腫瘤的發(fā)展。

脂肪組織中T細胞和巨噬細胞浸潤增多，分泌更多的促炎因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-1β(IL-1β)、CC趨化因子配體2(CCL2)等，其中IL-6等細胞因子與受體結(jié)合后便可以激活STAT信號通路[32]。肥胖者體內(nèi)的瘦素往往處于高表達狀態(tài)，其主要由白色脂肪組織和正常胃黏膜組織分泌[33], 瘦素與其受體結(jié)合后也可以通過激活胃中瘦素-STAT3信號傳導(dǎo)途徑參與胃黏膜疾病的發(fā)生發(fā)展[34]。

6 不同類型肥胖人群與消化道黏膜損傷

年齡、性別、地區(qū)等因素的不同，會導(dǎo)致肥胖人群發(fā)生消化道黏膜損傷的危險性有所差異。首先，年輕的肥胖者胃腸道黏膜損傷的危險性較低，通常僅有些許惡心與嘔吐，并無明顯的胃腸道癥狀[35]。隨著年齡的增長，肥胖者患病的風(fēng)險會增大，醫(yī)院接收的相關(guān)患者往往以中老年人居多[36-37], 老年人甚至可因為肥胖而增大晚發(fā)性克羅恩病的發(fā)生風(fēng)險[38]。不同的消化道黏膜疾病中，男性與女性的患病風(fēng)險也會有所不同。對于女性肥胖癥患者而言, Hp感染[22]、高血糖[38]與肥胖的相關(guān)性相對較高，而男性肥胖者患消化道腫瘤的可能性高于女性且更易于向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如腸道的腺癌和鱗狀細胞癌[39]。不同地區(qū)居民由于飲食習(xí)慣的不同，患病的風(fēng)險性也會有所不同，但其中的差異缺乏規(guī)律性。個體因素對肥胖人群消化道黏膜損傷影響的機制尚未完全明確，有待進一步深入研究。

7 展 望

肥胖人群的消化道黏膜損傷除上述重要機制以外，目前仍有一些重要問題需進一步研究: ① 消化道內(nèi)過多的脂肪、碳水化合物等是否會直接損傷消化道黏膜，其中的生化機制是什么; ② 肥胖引起的胃、腸、食管黏膜損傷的不同機制之間是否存在交互作用，如果存在，應(yīng)如何更加明確地闡釋這些交互作用，以使臨床醫(yī)生更好地理解和應(yīng)用。

綜上所述，肥胖能夠通過影響消化道黏膜內(nèi)的微生物數(shù)量直接造成黏膜損傷，也可以通過引起如GERD此類并發(fā)癥間接造成黏膜受損，作用機制多樣，但這也為肥胖人群消化道黏膜損傷的治療和干預(yù)提供了更多思路。