秋水仙堿治療冠心病的相關(guān)機(jī)制及安全性的研究進(jìn)展

俞赟豐，周曼麗，羅曉欣，戚正懿，簡(jiǎn)維雄，3

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年約1 700萬人死于心血管疾病，其中約740萬人死于冠心?。?-2］。盡管臨床采用抗血小板聚集、降低血清膽固醇水平及控制危險(xiǎn)因素等策略治療冠心病患者［3］，但其重大心血管事件年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)3%［4-5］。近年來，以改善冠心病患者預(yù)后為目的的治療手段層出不窮，其中抗炎治療逐漸受到重視。有Meta分析結(jié)果顯示，秋水仙堿能有效降低冠心病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）［6-8］、心肌梗死［6-8］、缺血性腦卒中［7-10］發(fā)生率及血運(yùn)重建率［8］，且不受冠心病臨床表型的影響［6］。本文從抗炎、抗血小板聚集、降脂等方面綜述了秋水仙堿治療冠心病的相關(guān)機(jī)制，并分析秋水仙堿治療冠心病的安全性，以期為秋水仙堿在冠心病治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 冠心病的抗炎藥

近年來，臨床上用于減慢動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的抗炎藥層出不窮，但將抗炎藥用于冠心病二級(jí)預(yù)防的研究并不順利。卡那單抗是第1個(gè)被證實(shí)具有減慢動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成作用的抗炎藥［11］，但令人失望的是其并未降低冠心病患者死亡率，甚至可能增加感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］，且治療成本較昂貴［13］，因此并不能作為冠心病患者的常規(guī)二級(jí)預(yù)防藥物。既往研究結(jié)果顯示，經(jīng)典抗炎藥甲氨蝶呤可使系統(tǒng)性炎癥患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低21%，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低18%［14］；但最新試驗(yàn)證實(shí)，甲氨蝶呤治療未伴有類風(fēng)濕性疾病的冠心病患者無明顯獲益［15］，尚不能作為冠心病的獨(dú)立防治策略。此外，非甾體類抗炎藥（不包括阿司匹林）治療冠心病的獲益也存在爭(zhēng)議，如在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合其他非甾體類抗炎藥的治療效果尚不明確，甚至可能增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。近年研究表明，秋水仙堿在冠心病的二級(jí)預(yù)防中具有廣闊的應(yīng)用前景［17-19］，這可能為冠心病患者抗炎策略的制定提供一定參考價(jià)值。

2 秋水仙堿治療冠心病的相關(guān)機(jī)制

2.1 抗炎作用 冠心病是一種慢性血管炎癥性疾病，其主要病理特征是內(nèi)膜下脂蛋白累積引發(fā)異常免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致富含脂質(zhì)的炎癥斑塊形成［20-21］。炎癥反應(yīng)與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［21］，其中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及活動(dòng)被認(rèn)為是冠心病進(jìn)展的重要機(jī)制［22］。暴露在膽固醇晶體中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞可激活冠心病動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的NLRP3炎癥小體［3］，進(jìn)而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子白介素（interleukin，IL）-1β和IL-18分泌［23］，并參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、不穩(wěn)定和破裂過程［20］。研究表明，IL-1β釋放時(shí)會(huì)激活I(lǐng)L-6信號(hào)通路，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化及募集增加，進(jìn)而引起C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、促凝因子表達(dá)增加［23］。研究表明，秋水仙堿可通過與微管蛋白二聚體結(jié)合而影響細(xì)胞的有絲分裂過程，抑制微管蛋白引發(fā)的白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、胞吐和吞噬作用［24］，中斷NLRP3炎癥小體激活與吞噬，中斷白三烯與細(xì)胞因子生成，減少微管相關(guān)炎癥細(xì)胞趨化［25］，尤其是中性粒細(xì)胞趨化、黏附和募集［26-27］。具體而言，秋水仙堿可直接阻斷NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的Caspase-1，減少IL-1β與IL-18的生成，因?yàn)镃aspase-1是切割pro-IL-1β與pro-IL-18所必需的。秋水仙堿還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過程中白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附減少，從而抑制中性粒細(xì)胞的遷移［28］。同時(shí)，秋水仙堿還能抑制由嘌呤能受體P2X7介導(dǎo)的空隙形成，導(dǎo)致K+外流減少，進(jìn)而降低活性氧和IL-1β水平［29］。此外，秋水仙堿還可以刺激M2型巨噬細(xì)胞的IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)，并通過限制平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞和骨贅的活性和增殖而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥消退［12］。研究表明，炎癥反應(yīng)在冠心病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［3］，而秋水仙堿的抗炎作用可為其治療冠心病提供可能。

2.2 抗血小板聚集作用 動(dòng)脈粥樣硬化是一種以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和炎癥細(xì)胞在內(nèi)皮沉積為特征的疾病，而血小板在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著重要作用。血小板不僅直接參與破裂斑塊處的血栓形成，還與早期斑塊形成密切相關(guān)［30］。研究表明，聚集的血小板會(huì)通過受體配體的相互作用而釋放趨化因子、募集白細(xì)胞、促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［31］，進(jìn)而加速斑塊形成。血小板特異性P-選擇素及其反向配體P-選擇素糖蛋白配體1可通過形成血小板單核細(xì)胞和血小板嗜中性粒細(xì)胞聚集體而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展發(fā)揮重要作用［32］。

秋水仙堿對(duì)血小板的作用主要表現(xiàn)在抑制血小板活化及血小板與白細(xì)胞相互作用兩個(gè)方面［33-34］。一方面，秋水仙堿可阻斷血小板活化過程中的微管蛋白聚合，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶靶向亞基1、LIM結(jié)構(gòu)域激酶1與絲切蛋白等細(xì)胞骨架蛋白合并［33］，進(jìn)而抑制血小板形狀改變、顆粒內(nèi)容物分泌、表面分子暴露和促凝細(xì)胞外囊泡釋放［35］。另一方面，秋水仙堿還能抑制白細(xì)胞和血小板之間的相互作用，通過內(nèi)皮細(xì)胞抑制選擇素的表達(dá)，阻斷NLPR3炎癥小體組裝及以IL-1β為代表的炎癥因子釋放，此外還能抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-6和其他炎癥因子的分泌［11］。SLOBODNICK等［36］研究表明，在心肌梗死發(fā)展過程中，秋水仙堿能夠通過干擾血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞反應(yīng)而減小動(dòng)脈內(nèi)凝塊，且不會(huì)損傷血小板功能，故秋水仙堿對(duì)穩(wěn)定型冠心病和高危心血管事件患者具有二級(jí)預(yù)防作用。

2.3 降脂作用 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生始于血管內(nèi)皮暴露于傷害性刺激，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障破壞并引發(fā)激活狀態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)內(nèi)皮對(duì)低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）等循環(huán)脂蛋白的攝取增加［37］。脂蛋白被細(xì)胞外基質(zhì)中的皮下蛋白聚糖保留，并被局部釋放的活性氧、促氧化酶和脂質(zhì)氧合酶氧化，繼而參與斑塊形成。另外，當(dāng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞暴露在膽固醇晶體中時(shí)可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活，導(dǎo)致促炎因子IL-1β和IL-18的分泌，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展［3］。一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)化證據(jù)表明，LDL-C每降低1 mmol/L，患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%～25%［38］；他汀類藥物的臨床試驗(yàn)也表明，達(dá)到最低低密度脂蛋白水平和最低超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低［39-40］，降脂治療已成為冠心病二級(jí)預(yù)防的重要手段。

低衰減斑塊體積被認(rèn)為是通過冠狀動(dòng)脈CT血管造影評(píng)價(jià)斑塊不穩(wěn)定性的標(biāo)志。2018年一項(xiàng)隊(duì)列研究支持“秋水仙堿通過抗炎及減少低密度脂蛋白重塑而減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊”的理論，該研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于常規(guī)二級(jí)預(yù)防策略，常規(guī)二級(jí)預(yù)防策略聯(lián)合秋水仙堿能有效降低患者h(yuǎn)s-CRP水平及縮小低衰減斑塊體積［41］。SPARTALIS等［42］研究報(bào)道，秋水仙堿對(duì)三酰甘油水平具有潛在降低作用，盡管該作用機(jī)制尚未完全闡明，但并不影響秋水仙堿在冠心病中的應(yīng)用前景，降脂作用仍然是秋水仙堿藥理機(jī)制的研究方向。

3 秋水仙堿治療冠心病的安全性

秋水仙堿的治療毒性窗口較窄，其主要不良反應(yīng)是胃腸道紊亂［43］，但尚無證據(jù)表明，聯(lián)合秋水仙堿的二級(jí)預(yù)防策略會(huì)增加胃腸道紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。COLCOT試驗(yàn)［44］與LoDoCo2試驗(yàn)［45］均為大樣本量研究，結(jié)果均顯示，秋水仙堿組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明秋水仙堿0.5 mg/d具有較高的安全性。COLCOT試驗(yàn)［44］結(jié)果還顯示，秋水仙堿0.5 mg/d在炎癥性腸病或慢性腹瀉患者中也未暴露出其他嚴(yán)重安全性問題。COPS試驗(yàn)［46］與COLIN試驗(yàn)［47］提供了更高劑量秋水仙堿的安全性數(shù)據(jù)，其中COPS試驗(yàn)［46］結(jié)果顯示，改良秋水仙堿方案（0.5 mg/次，2次/d，持續(xù)1個(gè)月；然后0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)11個(gè)月）的唯一不良反應(yīng)是胃腸道紊亂，但胃腸道紊亂發(fā)生率并未高于安慰劑組；COLIN試驗(yàn)［47］則報(bào)告1.0 mg秋水仙堿的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組（10/23比0/21），但該研究的樣本量較小。

由于COLCOT試驗(yàn)［44］、LoDoCo2試驗(yàn)［45］、COPS試驗(yàn)［46］及COLIN試驗(yàn)［47］均排除了嚴(yán)重肝腎功能不全患者，故秋水仙堿所致的肝腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。在嚴(yán)重不良反應(yīng)方面，COLCOT試驗(yàn)［44］報(bào)告秋水仙堿所致肺炎發(fā)生率高于安慰劑組（0.9%比0.4%，P=0.03）。實(shí)際上，秋水仙堿導(dǎo)致的多系統(tǒng)毒性并不常見，主要見于重度腎功能不全患者［48］，輕中度腎功能不全患者一般不會(huì)出現(xiàn)秋水仙堿積聚問題［49-50］。因此，臨床上可以通過降低秋水仙堿劑量而減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 展望

盡管秋水仙堿在冠心病患者中的應(yīng)用價(jià)值獲得了大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的支持，但在臨床實(shí)踐中仍需要考慮以下問題：（1）秋水仙堿的最佳應(yīng)用時(shí)間。有研究報(bào)道，心肌梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)開始服用秋水仙堿更加有效，可使患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低48%［51］，意味著早期應(yīng)用秋水仙堿可能獲益更大。（2）秋水仙堿的最佳使用劑量。目前，秋水仙堿0.5 mg/d較為安全有效。COLCOT試驗(yàn)［44］和LoDoCo2試驗(yàn)［45］均支持秋水仙堿0.5 mg/d在冠心病患者治療中獲益明顯，且未增加胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尚無證據(jù)表明更高劑量的秋水仙堿會(huì)增加患者的獲益。但有研究報(bào)道，秋水仙堿1.0 mg/d會(huì)增加胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［47］。（3）秋水仙堿的最佳療程。在COLCOT試驗(yàn)［44］和LoDoCo2試驗(yàn)［45］中，秋水仙堿的治療療程分別為22.6個(gè)月、28.6個(gè)月，兩項(xiàng)試驗(yàn)均采取低劑量、長(zhǎng)療程秋水仙堿治療方案，而采取短療程（1個(gè)月）秋水仙堿治療者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未明顯降低［47，52］。（4）減少秋水仙堿不良反應(yīng)的策略。盡管上述兩項(xiàng)大樣本量試驗(yàn)［44-45］均顯示，秋水仙堿所致的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也有研究報(bào)道，秋水仙堿的胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然存在［47，52］，且COLCOT試驗(yàn)［44］報(bào)告秋水仙堿可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，如何降低秋水仙堿的不良反應(yīng)依然是未來研究的重點(diǎn)。

秋水仙堿為冠心病抗炎策略的制定帶來了希望。與甲氨蝶呤不同，秋水仙堿的獲益在非風(fēng)濕性疾病患者中依然存在，同時(shí)其還具有更好的藥品經(jīng)濟(jì)-成本效益。近年隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿在冠心病中的積極效應(yīng)不僅局限于抗炎作用，還與抗血小板聚集、降脂作用存在一定關(guān)聯(lián)，其有望成為心血管疾病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)藥物。同時(shí)，秋水仙堿相關(guān)制劑研究也已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，如CHEN等［53］報(bào)道一種可注射熱敏水凝膠載入秋水仙堿以修復(fù)心肌梗死的研究，這意味著全新制劑的秋水仙堿在心血管領(lǐng)域可能具有更廣泛的應(yīng)用前景。EDDLESTON等［54］報(bào)道一項(xiàng)抗秋水仙堿Fab片段在豬模型中預(yù)防秋水仙堿致死毒性的研究，開啟了秋水仙堿安全制劑研究的新篇章。未來的研究或?qū)⒕劢褂谘兄聘鼮榘踩那锼蓧A制劑，旨在將秋水仙堿的一系列不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降到最低，以使更多的人受益。

5 小結(jié)

綜上所述，抗炎、抗血小板聚集及降脂作用是秋水仙堿治療冠心病的重要機(jī)制，其中抗炎可能是秋水仙堿發(fā)揮治療效果的核心機(jī)制。低劑量、長(zhǎng)療程的秋水仙堿干預(yù)方案可能對(duì)心血管疾病患者具有實(shí)質(zhì)性好處，胃腸道紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不高，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能升高，尚需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。未來秋水仙堿可能成為心血管疾病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)藥物，為全球冠心病患者帶來新的希望。

作者貢獻(xiàn)：俞赟豐、簡(jiǎn)維雄進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，可行性分析；俞赟豐、周曼麗、羅曉欣進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；俞赟豐、周曼麗、戚正懿進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；俞赟豐負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；簡(jiǎn)維雄負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。