阿替普酶治療急性肺栓塞的研究進展

曹勤，陸佳赟，談繼玉，古麗萍，瞿發(fā)林

急性肺栓塞是指由靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支，造成肺組織缺血和壞死，以肺循環(huán)和呼吸障礙為主要臨床和病理生理表現(xiàn)的一種疾?。?］，在臨床上較為常見［2-3］。急性肺栓塞缺乏特異性臨床表現(xiàn)和體征，易漏診，部分患者首發(fā)表現(xiàn)為猝死［1］，因此需要尋找能有效治療急性肺栓塞的診療方案。目前臨床上其急性期的治療主要包括溶栓治療、抗凝治療和改善血流動力學及呼吸治療［1］。其中溶栓治療能夠盡早恢復肺灌注，縮短患者住院時間，降低病死率，是治療中高危急性肺栓塞的一種重要手段［4］。阿替普酶作為國內(nèi)外治療效果較理想的溶栓藥，近年來其臨床應用較廣泛。本文綜述阿替普酶治療急性肺栓塞的研究進展，以為急性肺栓塞的臨床治療和未來研究方向提供參考。

1 阿替普酶的藥理學特性

目前臨床上使用的阿替普酶是運用基因重組技術制備的重組組織型纖溶酶原激活劑，其屬于第二代溶栓藥，主要成分為糖蛋白，其結構中的兩個環(huán)餅狀結構對纖維蛋白具有特異性親和力［5］，只結合血栓中的纖維蛋白，將酶原轉變?yōu)槊?，使纖維蛋白降解進而疏通血管［6］。由于其溶栓作用強而快，能及時有效地緩解患者血管堵塞程度，已于2002年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于肺栓塞的治療［7］。

2 阿替普酶在急性肺栓塞治療中的應用

多項研究證明，阿替普酶治療急性肺栓塞安全有效［8］。TORRES等［9］報道了1例經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后痊愈的男性急性肺栓塞患者，該患者年齡為37歲，其在頸椎椎板減壓術中被診斷為急性肺栓塞，術中發(fā)生6次心臟驟停后，給予阿替普酶靜脈溶栓治療，結果顯示，患者血栓降解且愈后良好，無嚴重并發(fā)癥。國外一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，肺栓塞患者發(fā)生心臟驟停時，在心肺復蘇過程中給予其阿替普酶能降低其死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率［10］。CHRISTIANSEN等［11］報道了1例59歲女性患者，其腹部抽脂術后引起左側肢體偏癱、運動性構音障礙、急性呼吸衰竭、雙側肺栓塞，立即給予阿替普酶靜脈溶栓治療，患者肺通氣功能和神經(jīng)功能得到改善，6 d后痊愈出院。我國一項隨機、雙盲、對照研究也發(fā)現(xiàn)，阿替普酶能改善中危急性肺栓塞患者的臨床癥狀，降低患者肺動脈收縮壓和右心室/左心室比值（right ventricle/left ventricle，RV/LV）［12］。此外，還有回顧性研究對阿替普酶治療急性肺栓塞患者出現(xiàn)的不良反應進行了分析，結果顯示，所有患者無嚴重不良反應發(fā)生，少數(shù)患者的并發(fā)癥經(jīng)對癥處理后好轉，提示阿替普酶治療急性肺栓塞的安全性較好［13］。除上述研究外，還有較多阿替普酶治療急性肺栓塞的報道［14］，其是目前臨床推薦的主要溶栓藥。

3 阿替普酶治療急性肺栓塞的劑量

根據(jù)2019年版注射用阿替普酶（愛通立）說明書推薦，對于體質(zhì)量≥65 kg的肺栓塞患者，在1～2 min內(nèi)靜脈推注10 mg阿替普酶，之后立即持續(xù)靜脈滴注90 mg阿替普酶，直到總劑量達到100 mg；對于體質(zhì)量＜65 kg的肺栓塞患者，先在1～2 min內(nèi)靜脈推注10 mg阿替普酶，之后立即持續(xù)靜脈滴注阿替普酶，直到總劑量達到1.5 mg/kg。對于體質(zhì)量≥65 kg的肺栓塞患者，目前臨床上對于這種治療劑量存在兩種觀點：一種觀點傾向于使用全量（即推薦的標準劑量100 mg）阿替普酶進行治療［15］，另一種觀點認為半量（50 mg）阿替普酶即能有效治療急性肺栓塞［16］。我國的一項前瞻性多中心隨機對照實驗選擇了118例肺栓塞患者，其中53例接受100 mg阿替普酶治療，65例接受50 mg阿替普酶治療，結果發(fā)現(xiàn)，兩者療效相似，但接受50 mg阿替普酶治療的患者較接受100 mg阿替普酶治療患者出血發(fā)生率低（3.0%比10.0%），尤其是體質(zhì)量＜65 kg患者中，接受50 mg阿替普酶治療者比接受100 mg阿替普酶治療者出血發(fā)生率低（14.8%比41.2%）［17］。LAYMAN等［18］認為，對于中危急性肺栓塞患者，使用50 mg阿替普酶可減輕肺循環(huán)血栓負荷，迅速改善右心室功能，并降低右心室收縮壓升高的風險。許慶華等［19］也有同樣的觀點。但KISER等［20］存在不同的觀點，其研究發(fā)現(xiàn)，使用50 mg阿替普酶與使用100 mg阿替普酶治療肺栓塞，患者的死亡率和出血率相似，但使用50 mg阿替普酶治療的患者機械性通氣和升壓藥的使用率比使用100 mg阿替普酶治療的患者高，因而其考慮是否能夠使用半量阿替普酶進行溶栓治療還需要更多的研究進一步證實。半量阿替普酶治療肺栓塞是近幾年提出的一種較新的觀點，雖然有研究結果顯示其具有一定的療效和安全性［21］，但目前仍存在一定的爭議，尚需要更多大樣本量的研究證據(jù)加以驗證。

4 阿替普酶與其他溶栓藥的比較

自1933年TILLETT等［22］首次發(fā)現(xiàn)鏈激酶以來，用于臨床治療的溶栓藥已經(jīng)研發(fā)到了第三代。第一代溶栓藥主要為鏈激酶和尿激酶。王玉龍［23］對比了阿替普酶和鏈激酶治療急性肺栓塞的療效、不良反應發(fā)生率及患者動脈收縮壓、動脈血氧分壓狀況，結果顯示，阿替普酶組患者的動脈收縮壓及動脈血氧分壓較鏈激酶組高，不良反應發(fā)生率較鏈激酶組低，療效優(yōu)于鏈激酶組。王秋桐等［24］系統(tǒng)評價了阿替普酶與尿激酶治療中老年急性肺栓塞患者的療效及安全性，其篩選了16篇高質(zhì)量文獻，納入了1 197例中老年急性肺栓塞患者，結果顯示，阿替普酶的治愈率高于尿激酶，出血率和死亡率低于尿激酶。FENG等［25］比較了尿激酶和阿替普酶在19例高危急性肺栓塞患者中溶栓時間的差異，結果顯示，相較于尿激酶，阿替普酶能明顯縮短溶栓時間，且不增加出血風險。還有研究顯示，使用阿替普酶進行溶栓治療較尿激酶能更好地改善患者24 h的呼吸困難情況［26］。上述研究均認為，在治療急性肺栓塞方面，阿替普酶較第一代溶栓藥更安全。一方面是源于其溶栓過程的特異性作用，另一方面是由于阿替普酶無免疫原性，不良反應發(fā)生率低。此外，第三代溶栓藥瑞替普酶治療肺栓塞也具有較好的療效［27］。也有研究認為，瑞替普酶治療肺栓塞的療效及安全性等同于阿替普酶［28］。但目前對于瑞替普酶治療急性肺栓塞的研究尚少，普遍推薦的溶栓藥仍為第二代溶栓藥阿替普酶。

5 阿替普酶與其他藥物聯(lián)用

5.1 抗凝藥 根據(jù)診療方案，對于高危急性肺栓塞患者主要采取直接再灌注療法，對于中高危急性肺栓塞患者主要采取抗凝治療、補救性再灌注治療［1］。其中抗凝治療也是治療急性肺栓塞的一種重要手段，因而溶栓藥與抗凝藥聯(lián)合應用值得深入探討。傳統(tǒng)抗凝藥主要是華法林和肝素。王俊鋒［29］研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶聯(lián)合華法林能改善急性次大面積肺栓塞患者的動脈血氣指標，并降低血清D-二聚體、腦鈉肽水平［30-31］。KONSTANTINIDES等［32］研究了100 mg阿替普酶聯(lián)合肝素治療118例急性次大面積肺栓塞患者的療效和不良反應，結果顯示，阿替普酶與肝素聯(lián)合使用可縮短急性次大面積肺栓塞患者的病程，且所有患者無致命性出血或腦出血發(fā)生。MI等［33］評估了阿替普酶聯(lián)合低分子量肝素治療急性大面積肺栓塞患者1年后的臨床結局，結果顯示，二者合用對患者的右心功能有很好的改善作用，且不良反應發(fā)生率低，治療效果較為理想。目前阿替普酶聯(lián)合傳統(tǒng)抗凝藥治療肺栓塞的研究報道較多，且結果均顯示二者合用安全有效，值得推廣［34］。

對于新型口服抗凝藥，研究顯示，阿替普酶與利伐沙班合用可改善急性肺栓塞患者肺通氣功能和凝血功能，還可降低患者血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素10（interleukin-10，IL-10）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子水平，且出血發(fā)生率低［35-38］。而阿替普酶與達比加群酯聯(lián)合使用后，能改善患者動脈血氣指標，降低患者D-二聚體、腦鈉肽及肌鈣蛋白［39-41］，改善患者右心室功能，縮小栓塞面積［42-43］，對急性次大面積肺栓塞具有較好的療效。阿替普酶聯(lián)合新型口服抗凝藥治療急性肺栓塞是近兩年較新的研究思路，此后可從有效性、安全性、經(jīng)濟性三方面綜合考慮并做進一步的深入研究。

5.2 中藥 在中西醫(yī)不斷融合的大背景下，中西藥聯(lián)合應用的研究逐漸增多。急性肺栓塞在中醫(yī)中屬“喘證、咯血、心悸、胸痹”范疇，治療以活血祛瘀、補血通絡為主。銀杏達莫注射液中的銀杏總黃酮能擴張冠狀動脈，雙嘧達莫能抑制血小板聚集，白果內(nèi)酯能改善機體缺血再灌注損傷。有研究顯示，阿替普酶與銀杏達莫注射液合用能改善高危急性肺栓塞患者的纖溶功能和血小板功能［44］。中藥湯劑豁痰祛瘀方能祛瘀散結、通陽化痰，其主要組分能抗凝和抗血小板，改善肺循環(huán)血流灌注。阿替普酶與豁痰祛瘀方合用能改善急性肺栓塞患者肺通氣功能和凝血功能，提高患者D-二聚體水平和動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2），降低TNF-α［45-46］。血府逐瘀湯具有活血化瘀、行氣止痛之功效。有研究顯示，血府逐瘀湯辨證加減聯(lián)合阿替普酶治療急性肺栓塞的總有效率達95.35%，患者的心率、呼吸頻率、PaCO2、PaO2均明顯改善，且不良反應發(fā)生率低［47］。目前阿替普酶聯(lián)合中藥治療急性肺栓塞的研究報道逐漸增多，但其療效和安全性還需要更多研究加以驗證，以為中西醫(yī)結合治療肺栓塞提供參考。

5.3 其他溶栓藥 郭樹賓［48］對比了阿替普酶聯(lián)合瑞替普酶治療肺栓塞與阿替普酶聯(lián)合尿激酶治療肺栓塞的療效，結果顯示，聯(lián)合瑞替普酶組治療有效率為95.73%，聯(lián)合尿激酶組治療有效率為73.68%，聯(lián)合瑞替普酶組患者的動脈收縮壓、PaO2低于聯(lián)合尿激酶組，肺動脈收縮壓高于聯(lián)合尿激酶組。許聯(lián)偉［49］也得出了相同的結果。張學霞［50］研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶聯(lián)合尿激酶能明顯改善肺栓塞患者肺動脈收縮壓，治療總有效率（93.33%）高于單用阿替普酶（73.33%）。上述研究均提示阿替普酶與溶栓藥聯(lián)合較單藥溶栓有更好的療效，但此方面研究尚少，需要進一步研究加以證實。

目前阿替普酶聯(lián)合傳統(tǒng)抗凝藥治療肺栓塞的研究報道較多，與其他藥物的聯(lián)合應用相對較少。上述研究均提示，聯(lián)合用藥的臨床治療效果顯著，且較單用溶栓藥安全性好，此后還可從其安全性和經(jīng)濟性做進一步研究。

6 小結與展望

溶栓藥能使血栓溶解，相關血管再通。阿替普酶作為第二代溶栓藥，其因溶栓的特異性，相較于第一代溶栓藥，在治療中高危急性肺栓塞患者中具有較好的療效，且安全性較好。根據(jù)急性肺栓塞的治療方案，近年來有學者對阿替普酶與抗凝藥、中藥注射劑、中藥湯劑及其他溶栓藥在急性肺栓塞中聯(lián)合應用做了相關研究，結果均顯示，聯(lián)合用藥能改善肺通氣功能和血流動力學指標，減少栓塞面積，達到更好的治療效果，且可減少不良反應，這對臨床其他類型肺栓塞的治療能提供參考［51］。但此方面研究還較少，樣本量也較小，需要更多大樣本量的試驗進一步驗證。此外，其治療的劑量目前還存在一定爭議，此后可對這方面進行更深入的研究。相信隨著研究的深入，能夠盡早建立起肺栓塞早期治療的新格局。

作者貢獻：曹勤進行文章的構思與設計；曹勤、談繼玉進行文章的可行性分析、文獻/資料整理；曹勤、陸佳赟進行文獻/資料收集，撰寫論文，進行英文的修訂；古麗萍進行論文的修訂；古麗萍、瞿發(fā)林負責文章的質(zhì)量控制及審校；瞿發(fā)林對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。