H型高血壓與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

楊萬順 劉佩巖 李 闖 孫 娜 王鳳玲

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，黑龍江 佳木斯 154000)

高血壓是引發(fā)腦出血及腦梗死的危險(xiǎn)因素，長期持續(xù)處于高壓狀態(tài)可以造成腦小血管發(fā)生病變，導(dǎo)致大腦血流量灌注下降，引起認(rèn)知功能障礙[1]。血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是心腦血管疾病及認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。H型高血壓是高同型半胱氨酸和高血壓的結(jié)合，二者相互疊加使得認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展機(jī)制和病理生理機(jī)理變得更加復(fù)雜。本文對H型高血壓與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，為臨床工作人員的預(yù)防或者延緩H型高血壓并發(fā)認(rèn)知功能障礙工作提供合理依據(jù)。

1 H型高血壓

最新高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，在醫(yī)院或診室，患者在1～4周之內(nèi)進(jìn)行 2～3次診室血壓測量，如果每次都在140/90 mmHg以上，方可確診為高血壓。另外，在不同環(huán)境和情況下的高血壓診斷也給出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：24小時(shí)動態(tài)血壓平均值≥130/80 mmHg；清醒狀態(tài)下的血壓平均值≥135/85 mmHg;睡眠狀態(tài)下的血壓平均值≥120/70 mmHg；或者家庭血壓≥135/85 mmHg都可以診斷為高血壓。H型高血壓是指在高血壓病基礎(chǔ)上伴有高同型半胱氨酸血癥。Hcy是人體內(nèi)的一種含硫非必須氨基酸，在肝臟內(nèi)由食物中的蛋氨酸經(jīng)過一系列加工修飾而合成[3]，正常人體內(nèi)血漿Hcy水平大約為5～15 umol/L,當(dāng)其測量值>15 umol/L時(shí)，可診斷為高Hcy血癥[4]。

2 認(rèn)知障礙

認(rèn)知功能主要是指大腦皮層接受外界信息刺激后，迅速經(jīng)過復(fù)雜的加工處理使其轉(zhuǎn)變成內(nèi)心活動，從而獲取知識或運(yùn)用知識的過程[5]。認(rèn)知障礙指由于各種復(fù)雜原因?qū)е碌娜梭w大腦皮層解剖結(jié)構(gòu)或功能出現(xiàn)異常，使其一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知功能受到損害的綜合征[6]。根據(jù)大腦皮層受損程度不同，認(rèn)知障礙可分為輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment MCI)和癡呆(dementia DA)。MCI指這種障礙對日常生活并未造成影響；癡呆是指比較嚴(yán)重的、持續(xù)的認(rèn)知障礙，臨床上主要是以緩慢的出現(xiàn)智能減退，例如記憶力減退、焦慮、抑郁、情緒不穩(wěn)等，伴有不同程度的人格改變，但沒有意識障礙。其包括認(rèn)知障礙(CI)、精神行為癥狀(BPSD)和日常生活能力減退(ADLD)。按病因可以分為阿爾茲海默癥(AD)、血管性癡呆(VD)、額顳葉癡呆、路易體癡呆和混合型癡呆[7-11]。

3 H型高血壓與認(rèn)知障礙的關(guān)系

高血壓與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究最早開始于1960年[12]。高血壓患者當(dāng)中將近有11%會出現(xiàn)認(rèn)知障礙，其中以AD和VD比較常見。長期高血壓可能造成大腦血管生理性結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致大腦處于低血流灌注狀態(tài)，還可能通過增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積作用[13]；導(dǎo)致大腦對Aβ的清除能力下降，最終引發(fā)認(rèn)知障礙。高血壓還可以促進(jìn)大腦皮層以及大腦海馬結(jié)構(gòu)發(fā)生萎縮，腦白質(zhì)變性速度加快，從而增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。有研究顯示血壓水平高低與認(rèn)知障礙具有密切的相關(guān)性，但是老年不同階段的血壓水平與認(rèn)知功能下降、癡呆的關(guān)系研究結(jié)論并不完全統(tǒng)一[16]。還需要進(jìn)一步研究。Hcy在體內(nèi)參與蛋氨酸和半胱氨酸的代謝，蛋氨酸或半胱氨酸代謝功能出現(xiàn)異常均會導(dǎo)致形成高同型半胱氨酸血癥，造成腦小血管損害，導(dǎo)致腦白質(zhì)發(fā)生變性或者腔隙性腦梗死，二者都是認(rèn)知障礙的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素[17]。Hcy水平升高是高血壓患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究表明，Hcy每升高1umol/L，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率相應(yīng)的增加8.4%。Towfighi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓以及高同型半胱氨酸都是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者之間具有強(qiáng)烈的協(xié)同作用，可導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)率明顯增加，且有關(guān)試驗(yàn)表明，H型高血壓患者較單純高血壓或者單純高同型半胱氨酸患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。楊延芳等[19]對100例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者更加容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。但是欠缺對繼發(fā)性高血壓的研究。劉瑾等[20]用76個(gè)VD患者作為實(shí)驗(yàn)觀察組，并且納入58個(gè)相應(yīng)正常認(rèn)知人群作為對照組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，最終結(jié)果表明，觀察組患者血清中Hcy水平升高，而對照組患者的血清Hcy基本上正常，并且兩組差異十分明顯。由此可以大膽的推測，臨床中推廣血清Hcy水平檢測對心腦血管病患者中的治療以及預(yù)后都具有非常重要的意義。張福娟等[21]臨床研究結(jié)果表明，H型高血壓患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的陽性檢出率高達(dá)44.3%，明顯高于單純型高血壓患者(12.7%)，H型高血壓是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危害因素。

4 H型高血壓合并認(rèn)知障礙的有關(guān)干預(yù)措施

4.1 藥物干預(yù)措施

目前綜合meta分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，五大類降壓藥物都可以應(yīng)用于H型高血壓合并認(rèn)知障礙的治療[22]。五大類降壓藥物分別是：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑即ACEI類、血管緊張素受體拮抗劑即ARB類、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑即CCB類、利尿劑可能是通過降低血壓或者特定的神經(jīng)保護(hù)作用藥對使認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低。但是對于不同年齡段的最優(yōu)血壓值以及不同降壓對認(rèn)知功能的改善程度之間的相關(guān)研究結(jié)論尚不一致。2020年在Lancet Neury雜志上發(fā)表的一篇meta分析包含了源自于社區(qū)的6項(xiàng)前瞻性研究(包括31 090例參與者)，最終結(jié)果顯示，在高血壓患者中，接受降壓治療的患者比未接受降壓治療的患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低12%，AD風(fēng)險(xiǎn)降低16%，并且這種效應(yīng)在上述五大類降壓藥中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)老年高血壓合并認(rèn)知障礙診療中國專家共識推薦降壓標(biāo)準(zhǔn)：(1)合理有效的降壓治療在高血壓患者中具有不可或缺的保護(hù)認(rèn)知功能作用，在高血壓合并認(rèn)知障礙的患者中可以啟用降壓治療；(2)年齡≥65歲，若血壓≥140/90 mmHg,需要在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行降壓治療，將血壓控制在140/90 mmHg以下；3.年齡≥80，如血壓≥150/90 mmHg,在改善生活方式的基礎(chǔ)上進(jìn)行降壓治療，將血壓降至150/90 mmHg以下，如果患者耐受良好，可以進(jìn)一步降至140/90 mmHg以下，如果存在衰弱問題，應(yīng)該設(shè)立個(gè)體化降壓目標(biāo)；4.對存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙甚至癡呆的患者，過于嚴(yán)格控制血壓反而可能存在潛在的不利影響，應(yīng)采取比較寬松的降壓策略，可以將血壓控制在150/90 mmHg以下作為初步目標(biāo)。此類患者服用降壓藥物后，需要更加密切地觀察患者的病情變化，必要時(shí)下調(diào)治療強(qiáng)度。在降壓的同時(shí)進(jìn)行降同型半胱氨酸治療，可以有效地降低并發(fā)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。降低同型半胱氨酸推薦使用藥物為葉酸、維生素B6、B12等，有研究表明，在降壓的同時(shí)給予患者降同型半胱氨酸治療，與單純降壓比，并發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)有所下降。

4.2 運(yùn)動干預(yù)措施

2019年美國心臟病學(xué)會提出，高血壓非藥物治療效果最佳方案之一就是體育運(yùn)動，合理的運(yùn)動鍛煉可以使血壓下降5～8 mmHg，和服用降壓藥物所降低血壓幅度幾乎相當(dāng)[23]。運(yùn)動主要包括有氧運(yùn)動、阻抗訓(xùn)練、等長阻力訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練等。Smart等[24]收入了326例入選者并觀察他們最少3周以上等長阻力訓(xùn)練對收縮壓、舒張壓以及平均動脈壓。對照試驗(yàn)表明，運(yùn)動的參與者血壓都有所下降。Sosner等[25]指出，有氧運(yùn)動可以使動態(tài)血壓、舒張壓分別下降4 mmHg和3 mmHg，如果靜脈壓>130/85 mmHg時(shí)，降壓效果可能會更好。有關(guān)研究表明，有氧運(yùn)動是預(yù)防和治療高血壓的重要方法。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動不但使心血管健康獲益，還有助于提高睡眠質(zhì)量、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、增強(qiáng)認(rèn)知功能。有關(guān)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動鍛煉能夠通過減慢工作記憶的衰退來減輕認(rèn)知障礙或者癡呆患者的整體認(rèn)知水平和行為問題，還可以提高語言能力。有研究表明，保持情緒穩(wěn)定、運(yùn)動鍛煉等都可以保持同型半胱氨酸穩(wěn)定甚至可以降低同型半胱氨酸。另外高血壓導(dǎo)致大腦灌注不足以及大腦血管結(jié)構(gòu)重塑與內(nèi)皮型一氧化氮合酶的下調(diào)有關(guān)，運(yùn)動可以通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)從而引起血管舒張，運(yùn)動可以使內(nèi)皮型一氧化氮合酶上調(diào)，通過保護(hù)內(nèi)皮來減少β-淀粉樣蛋白沉積，從而有效的改善認(rèn)知障礙[26]。

4.3 其他干預(yù)措施

老年H型高血壓患者一般常常合并血脂紊亂、冠心病、腦卒中等慢性病，這些因素往往也是MCI的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究報(bào)道，降低血清葡萄糖、調(diào)脂治療也能改善認(rèn)知障礙。目前有研究顯示，在降壓的同時(shí)控制動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素能有效的延緩AD的認(rèn)知功能下降。現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)表明合理膳食以及營養(yǎng)狀況能夠保持良好的認(rèn)知功能，膳食多樣性評分與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[27]。但是這一結(jié)論尚未對高血壓患者應(yīng)用，需要進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

綜上所述，H型高血壓可能通過破壞血清脂質(zhì)代謝，損害腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞,使腦內(nèi)小動脈發(fā)生粥樣硬化性改變，進(jìn)一步使腦血流量降低，腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。高血壓還能破壞腦血管，從而影響血-腦屏障，導(dǎo)致大腦血管通透性增加，Aβ在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積，高Hcy同時(shí)可以抑制體內(nèi)部分甲基化作業(yè)，加速Aβ的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，不僅給個(gè)人帶來不便，而且對整個(gè)家庭來說也是一種負(fù)擔(dān)，所以對H型高血壓患者開展認(rèn)知功能障礙的早期預(yù)防非常重要，本文主要對國內(nèi)外近幾年文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床工作人員開展預(yù)防或者延緩H型高血壓患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的工作提供合理依據(jù)。但是本綜述可能缺乏對最新國外相關(guān)文獻(xiàn)的研討，希望更多讀者對H型高血壓與認(rèn)知障礙相關(guān)性做出進(jìn)一步研究。