TREM-1在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用

王瑋瑋 畢 勝

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154004)

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)是一種新型炎癥激發(fā)受體，是促炎性天然免疫反應(yīng)的放大器，其通過(guò)促進(jìn)促炎物質(zhì)的分泌發(fā)揮免疫應(yīng)答作用[1]。已有研究驗(yàn)證了TREM-1對(duì)無(wú)菌炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展起到至關(guān)重要的作用，其中包括動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、帕金森病、星形細(xì)胞瘤。本文擬對(duì)TREM-1的配體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1 TREM-1的分布和結(jié)構(gòu)

Bouchon[2]等提出TREM-1是一種免疫球蛋白超家族受體,主要表達(dá)于髓系細(xì)胞表面如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，通過(guò)促進(jìn)促炎介質(zhì)的分泌介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。TREM-1在體內(nèi)有膜結(jié)合型(mTREM-1)和可溶型(sTREM-1)兩種存在方式。TREM-1是由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿區(qū)三部分組成的跨膜糖蛋白,共含有234個(gè)氨基酸。其中胞外區(qū)是194個(gè)氨基酸殘基組成的V型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域；跨膜區(qū)含29個(gè)氨基酸,其中帶正電荷(+)的賴(lài)氨酸殘基可與銜接蛋白DNAX激活蛋白12(DAP12)跨膜區(qū)上帶負(fù)電荷(-)的天冬氨酸偶聯(lián)；胞漿區(qū)無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)序列，只含5個(gè)氨基酸殘基[3]。這種復(fù)合物主要是通過(guò)跨膜區(qū)帶正電荷(+)的賴(lài)氨酸與DAP12中帶負(fù)電荷(-)的天冬氨酸之間獨(dú)特的靜電作用來(lái)維持穩(wěn)定性的，這是其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所必需的。

2 TREM-1配體及配體結(jié)合位點(diǎn)

TREM-1通過(guò)和相應(yīng)配體的交聯(lián),引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)和放大炎癥反應(yīng)。目前體外研究TREM-1時(shí)，大多依舊使用其單克隆抗體，而非天然抗體，這使得實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在偏差。Bouchon等[2]最早介紹了TREM-1的活化方式，即TREN-1和其單克隆抗體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞分泌大量的趨化因子和促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)。Bleharski等[4]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TREM-1與配體結(jié)合后和Toll樣受體(TLR)能發(fā)揮協(xié)同放大炎癥反應(yīng)的作用。Wong-Baeza等[5]發(fā)現(xiàn)TREM-1/Fc嵌合體融合蛋白可以抑制膿毒癥患者血清激活單核細(xì)胞，TREM-1的天然配體可能表達(dá)于血清中。Haselmayer等[6]提出血小板的表面含有TREM-1的天然配體，他們發(fā)現(xiàn)TREM-1/Fc嵌合體融合蛋白呈濃度依賴(lài)性與血小板結(jié)合后，可促使脂多糖誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化,且該結(jié)合可被TREM-1的拮抗劑LP17阻斷。EI Mezayen等[7]表明壞死細(xì)胞裂解產(chǎn)物中出現(xiàn)了TREM-1的天然配體，TREM-1/Fc嵌合體融合蛋白能減少壞死細(xì)胞裂解產(chǎn)物引發(fā)的炎癥因子的分泌，并推測(cè)TREM-1/Fc嵌合體融合蛋白相應(yīng)的TREM-1區(qū)域可能含有配體的結(jié)合位點(diǎn)。Gibot等[8]指出TREM-1的天然配體在腹膜炎大鼠模型的中性粒細(xì)胞表面表達(dá),結(jié)合位點(diǎn)可能存在于TREM-1分子中CDR3附近具有較高保守性的區(qū)域。目前對(duì)于TREM-1天然配體及配體的結(jié)合位點(diǎn)仍不明確，需要進(jìn)一步探究。

3 TREM-1的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

TREM-1與配體結(jié)合后，通過(guò)銜接蛋白DAP12和模式識(shí)別受體(PRR)兩種形式參與胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和級(jí)聯(lián)放大，放大炎癥反應(yīng)。而PRR又由Toll樣受體(TLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)組成。

3.1 TREM-1與DAP12信號(hào)途徑

TREM-1與配體結(jié)合，使位于DAP12胞漿區(qū)免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)中的酪氨酸激酶被活化，為脾臟酪氨酸激酶(SKY)提供了銜接位點(diǎn)，誘導(dǎo)SKY激活，以進(jìn)一步促進(jìn)含有CBL和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2(GRB-2)銜接復(fù)合物的募集和酪氨酸磷酸化，從而誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷脂酶-C-γ(PLC-γ)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路激活[2、9]，這些通路激活后能增加Ca2+動(dòng)員、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄因子如ELK1、NFAT、AP1和核因子κB(NF-κB)的活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)趨化因子和促炎因子分泌增多，抗炎因子分泌減少，并伴隨中性粒細(xì)胞的活化和活性氧的釋放[10]。此外，TREM1誘導(dǎo)的PI3K和ERK通路激活可以通過(guò)滅活促凋亡因子和抑制線粒體細(xì)胞色素C(CytoC)的釋放來(lái)維持線粒體的完整性和細(xì)胞活性[11]。

3.2 TREM-1與TLR信號(hào)途徑

TLRs是可以識(shí)別不同病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和無(wú)菌組織損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的受體，在先天性免疫反應(yīng)中的作用至關(guān)重要。已經(jīng)證實(shí)TREM-1和TLR信號(hào)通路的激活都能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，且兩者具有協(xié)同作用[12]?；罨腡LR能夠?qū)е掳|(zhì)中Toll/IL-1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域與TIR結(jié)構(gòu)域上的髓樣分化因子88(MyD88)相結(jié)合，促使白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK-1)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)發(fā)生磷酸化，最終激活NF-κB[13]。TREM-1可以通過(guò)增強(qiáng)TLR信號(hào)通路中相關(guān)蛋白酶的活性，放大TLR信號(hào)途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[14]。在中性粒細(xì)胞中TREM-1能激活I(lǐng)RAK-1，而IRAK-1的激活是TREM-1和TLR信號(hào)通路互相作用所必不可少的[15]。另外TLRs還可以通過(guò)PI3K通路激活TREM-1[16]?；罨腜I3K協(xié)同參與TREM-1和TLRs信號(hào)通路釋放活性氧(ROS)激活其下游的DAP12通路和TLRs(MyD88通路)的過(guò)程，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。這些炎癥信號(hào)途徑的激活會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥因子的分泌增加，最終導(dǎo)致過(guò)度的炎性反應(yīng)[17]。

3.3 TREM-1與NLR信號(hào)途徑

NLRs可以檢測(cè)病原微生物的感染，也可以檢測(cè)損傷無(wú)菌組織。在NLRs中，NOD1和NOD2是兩個(gè)定義明確的胞質(zhì)PRR，NOD1和NOD2都包含銜接配體的區(qū)域C-末端富含亮氨酸重復(fù)序列(LRR)、中心為核苷酸結(jié)合寡聚域(NACHT)和N-末端半胱天冬酶(caspase)募集結(jié)構(gòu)域(CARD)[18]。NOD激活可以使NACHT結(jié)構(gòu)域寡聚化，導(dǎo)致CARD結(jié)構(gòu)域招募具有同樣結(jié)構(gòu)域的受體相互作用蛋白2(RIP2)并激活RIP2。已證實(shí)活化的RIP2是NOD誘導(dǎo)NF-κB激活的關(guān)鍵[19]。此外，RIP2還能通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活激酶1(TAK1)，激活MAPK和NF-κB信號(hào)途徑[20]。而由NOD介導(dǎo)的MAPK和NF-κB信號(hào)通路激活后能誘導(dǎo)細(xì)胞分泌大量炎癥因子[21]。TREM-1對(duì)NOD1和NOD2配體誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的產(chǎn)生具有協(xié)同作用[22]。用TREM-1激動(dòng)劑或NOD1/2配體刺激單核細(xì)胞可導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)和p38MAPK磷酸化并協(xié)同產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子[22]。從機(jī)制上講，TREM-1激活可以增加NOD2的表達(dá)，誘導(dǎo)caspase-1激活，進(jìn)而激活與RIP2/CARD9有關(guān)的NF-kB，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子如白介素IL-8等的分泌。此外還導(dǎo)致自分泌環(huán)中其他炎癥介質(zhì)如白介素IL-6釋放增多[22]。

4 TREM-1在相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

4.1 TREM-1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的是固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的慢性炎癥性病變過(guò)程，在脂蛋白、單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈壁其他成分之間的共同作用下發(fā)生進(jìn)行性損害。Zysset等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明TREM-1可以促進(jìn)由飲食導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程。異常的血脂促進(jìn)mTREM-1表達(dá)，而mTREM-1能誘導(dǎo)骨髓單核細(xì)胞分化，促使單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)增加。另外TREM-1還會(huì)造成脂類(lèi)代謝異常，增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，泡沫細(xì)胞生成增多，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程。Rao等[24]發(fā)現(xiàn)TREM-1通過(guò)促使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)發(fā)生磷酸化，降解膠原蛋白，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。戴道鵬等[25]發(fā)現(xiàn)患者血清TREM-1的表達(dá)水平與斑塊進(jìn)展的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性。因此，通過(guò)控制TREM-1的表達(dá)水平可能為AS的治療提供新思路。

4.2 TREM-1在缺血性腦卒中中的作用

腦卒中是一種嚴(yán)重的威脅著人們生命安全的腦血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)腦缺血后神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡的缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因素。在急性缺血性中風(fēng)期間，損傷的缺血性腦組織中的內(nèi)源性分子被認(rèn)為激活了TREM-1信號(hào)通路和下游的炎癥機(jī)制[26]。Yu等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明抑制TREM-1可以對(duì)缺血介導(dǎo)的神經(jīng)元損害起到保護(hù)作用，并通過(guò)減少氧化應(yīng)激和焦亡減輕小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)的神經(jīng)炎癥。XU等[26]研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞TREM-1可以通過(guò)與SKY相互作用激活CARD9/NF-κB和NLRP3/Caspase-1通路，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和焦亡，抑制TREM-1的活化可以抑制TREM-1/SYK通路的激活及隨后炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程，從而挽救中風(fēng)的預(yù)后。因此，卒中后免疫反應(yīng)通過(guò)靶向TREM-1信號(hào)通路為急性缺血性卒中的治療干預(yù)提供了延長(zhǎng)的窗口。

4.3 TREM-1在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中的作用

腦出血(ICH)是一種發(fā)生率高、致殘率高、病死率也高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[28]。導(dǎo)致ICH預(yù)后不良的關(guān)鍵是繼發(fā)性腦損傷,而炎癥又在ICH后繼發(fā)性腦損傷中起到關(guān)鍵作用[29]。LU等[30]研究發(fā)現(xiàn)TREM-1通過(guò)誘導(dǎo)腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞的極化加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這種調(diào)節(jié)部分是由PKCδ/CARD9信號(hào)途徑的參與和促進(jìn)TREM-1的高遷移率族蛋白B1(HMGB1)活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。段紅玲等[31-32]在大鼠ICH后血腫周邊的腦組織中發(fā)現(xiàn)TREM-1與其下游的因子p38MAPK與ERK1/2表達(dá)水平增高，且呈動(dòng)態(tài)變化。抑制ICH大鼠腦組織中TREM-1的激活，下游通路中的p38MAPK與ERK1/2的表達(dá)也被相應(yīng)抑制，腦組織損的嚴(yán)重傷程度明顯減輕。由此推測(cè)TREM-1可能參與激活下游p38MAPK/ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致ICH后繼發(fā)性腦損傷。TREM-1有望成為ICH患者治療的新靶點(diǎn)。

4.4 TREM-1在帕金森病中的作用

帕金森病(PD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，神經(jīng)炎癥已被證實(shí)為其關(guān)鍵病理特征之一[33]。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活能誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并能夠?qū)е卵装Y因子的產(chǎn)生和分泌[34]。自噬是一種由溶酶體誘導(dǎo)的降解過(guò)程，在機(jī)體內(nèi)的發(fā)揮自我保護(hù)作用，抑制巨噬細(xì)胞的自噬會(huì)增加促炎性因子如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生和釋放，加劇炎癥反應(yīng)[35]。McGeer等[36]在PD患者大腦黑質(zhì)中檢測(cè)到高度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。Feng等[37]提出TREM-1在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞(BV2)上表達(dá)，在BV2中敲除TREM-1可以減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)增加細(xì)胞的自噬。他們還通過(guò)實(shí)驗(yàn)在斑馬魚(yú)PD模型中證明TREM-1的合成肽阻斷劑(LP17)可以抑制6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)增強(qiáng)自噬，減少促炎性因子iNOS的產(chǎn)生，且在帕金森病大鼠模型中證實(shí)了LP17對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)的PD綜合癥有一定的治療效果，其機(jī)制可能是LP17抑制了TREM-1的表達(dá)和減輕了6-OHDA引起的酪氨酸羥化酶(TH)的衰減。由此推測(cè)，抑制TREM-1的表達(dá)對(duì)PD的治療有意義。

4.5 TREM-1在星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的作用

星形細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的神經(jīng)上皮性腫瘤，它的發(fā)生、發(fā)展不僅取決于星形細(xì)胞瘤自身，還與腫瘤細(xì)胞的趨化作用、腫瘤所在微環(huán)境中炎癥細(xì)胞分泌的各種炎癥因子相互作用有關(guān)[38]。TREM-1可能通過(guò)一系列免疫調(diào)節(jié)機(jī)制觸發(fā)和放大腫瘤所在微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，并與其惡性程度及預(yù)后相關(guān)。通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)可以降低癌前病變?nèi)巳夯蚰[瘤易感人群罹患腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)的概率[39]。Liao等[40]認(rèn)為機(jī)體內(nèi)TREM-1介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)會(huì)使細(xì)胞高度增生，進(jìn)而增加細(xì)胞的變異機(jī)率，誘發(fā)腫瘤形成。周定洲等[41]發(fā)現(xiàn)星形細(xì)胞瘤中TREM-1的表達(dá)增加，并與星形細(xì)胞瘤的惡性進(jìn)展程度及預(yù)后有關(guān)。TREM-1對(duì)于評(píng)估星形細(xì)胞瘤生物學(xué)行為和惡性進(jìn)展程度具有重要的參考價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

研究證實(shí)了TREM-1通過(guò)多種方式介導(dǎo)炎性反應(yīng)，發(fā)揮促炎作用，以此參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。由此設(shè)想，通過(guò)干預(yù)TREM-1的表達(dá)可能會(huì)讓患者從中獲益，但是目前對(duì)TREM-1的天然配體及其配體結(jié)合位點(diǎn)的研究還不成熟，也未能構(gòu)建出抑制TREM-l基因表達(dá)的動(dòng)物模型，這些都限制著我們深入研究TREM-1胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻礙著我們研究出TREM-1拮抗劑。但是隨著更深入、更廣泛研究探索，TREM-1有希望成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。