馬拉色菌與炎癥性皮膚病關(guān)系的研究進(jìn)展

莫慧慧，張小敏，廖樂茜，朱靜娜，梁燕華

已知微生物可以調(diào)節(jié)固有免疫及獲得性免疫[1]，而馬拉色菌作為最豐富的皮膚真核生物，占皮膚真菌菌群總數(shù)的50%～80%[2]。馬拉色菌主要定植在成人的軀干、頭部以及手臂上[3]，與多種皮膚疾病有關(guān)，如脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病等[4]。馬拉色菌在不同的環(huán)境下可以誘導(dǎo)或抑制炎癥反應(yīng)，種類及其功能的數(shù)量和多樣性以其與皮膚其他微生物群的潛在相互作用，也使這種關(guān)系變得復(fù)雜[5]。本文對(duì)馬拉色菌相關(guān)的常見炎癥性皮膚病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 馬拉色菌與常見炎癥性皮膚病的研究進(jìn)展

1.1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性炎癥性瘙癢性皮膚病，患者或其家族中常有特應(yīng)性疾病史。近年國內(nèi)門診AD的患病率逐步上升，約7.8%，且其平均發(fā)病年齡低于其他類型的皮炎患者[6]。

目前關(guān)于馬拉色菌的含量與AD患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系仍有爭議。用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)56例AD患者以及32名健康人皮膚的馬拉色菌定植量，結(jié)果顯示重度AD患者的頭頸部皮損部位的馬拉色菌含量是輕中度AD患者和健康人群的2～5倍[7]，提示馬拉色菌在加重AD癥狀中可能起重要作用[8]。國內(nèi)研究表明，病情不同程度的AD患者皮損內(nèi)馬拉色菌的定植密度與病情輕重程度并無關(guān)系[9,10]。

1.1.1 馬拉色菌在AD中的作用機(jī)制 ①免疫應(yīng)答：（A）變態(tài)反應(yīng)：AD患者血清中有較高水平的IgE，提示IgE參與AD的發(fā)病[11]。在健康皮膚中，IgE介導(dǎo)的馬拉色菌致敏率很低，相反，高達(dá)80%的AD患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性[12]。最近，在AD患者的汗液中發(fā)現(xiàn)了一種來自球形馬拉色菌的蛋白——MGL_1304，后者可能是導(dǎo)致AD皮膚炎癥的潛在過敏原，且對(duì)這種蛋白質(zhì)的過敏反應(yīng)與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。這些均提示了馬拉色菌通過IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制中起一定的作用。AD患者中，馬拉色菌變應(yīng)原通過非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也很常見[12]。如Johansson 等[14]發(fā)現(xiàn)了AD患者體內(nèi)Th2 相關(guān)的細(xì)胞因子水平均高于Th1相關(guān)的細(xì)胞因子水平，支持馬拉色菌可能通過特異T淋巴細(xì)胞和Th2相關(guān)的細(xì)胞因子介導(dǎo)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用的假設(shè)。（B）角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocytes，KC）：KC通過影響細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等炎癥相關(guān)調(diào)節(jié)因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，參與AD炎癥的發(fā)生和維持。Ishibashi等[15]證明，角質(zhì)形成細(xì)胞通過分泌Th2細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13，對(duì)馬拉色菌起作用。（C）樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）：DC是功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，可以引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生Th1或Th2型的免疫反應(yīng)?？凤躐R拉色菌可誘導(dǎo)DC成熟，刺激其產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6及IL-10[16]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚表面定植的馬拉色菌可刺激人類DC產(chǎn)生IL-18，而AD患者血漿IL-18水平的升高可以影響總IgE水平和合軸馬拉色菌特異性IgE水平以及病情的嚴(yán)重程度[17]。另外，IL-18可在AD患者外周血中發(fā)現(xiàn)的濃度下誘導(dǎo)恒定自然殺傷T細(xì)胞（invariant NKT，iNKT）細(xì)胞的促炎癥自身反應(yīng)激活，提示此機(jī)制可能在AD患者中起作用[17]。②皮膚屏障：早期研究表明，AD與皮膚免疫缺陷有關(guān)（即“由內(nèi)到外”），近期研究則顯示AD的發(fā)生是由于皮膚屏障的受損，即“由外到內(nèi)”[18]。表皮屏障結(jié)構(gòu)的紊亂是促進(jìn)細(xì)菌和真菌定植的因素之一[13]。AD患者的皮膚屏障受損，缺乏抗菌肽誘導(dǎo)，如抗菌肽LL-37（catheliciatin，LL-37）和人β-防御素-2，使人體皮膚容易受到微生物和過敏原的傷害，導(dǎo)致了馬拉色菌和宿主的免疫反應(yīng)[8]。

1.1.2 特應(yīng)性皮炎與抗真菌治療 頭頸部AD患者對(duì)抗真菌治療有反應(yīng)。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、關(guān)于伊曲康唑治療頭頸部特應(yīng)性皮炎的研究中，治療組療效顯著，與安慰劑組相比，持續(xù)口服200 mg伊曲康唑14 d后，頭頸區(qū)域的AD嚴(yán)重度指數(shù)（SCORAD）評(píng)分有顯著的改善[19]。但與局部糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑相比，局部抗真菌藥物的療效未得到驗(yàn)證[13]。

精油作為抗菌藥物近年得到了廣泛的研究，具有抗馬拉色菌的活性成分，故精油治療AD亦具有一個(gè)很好的應(yīng)用前景[20]。此外，研究結(jié)果表明光動(dòng)力療法或者也是治療AD的有效方法之一，使用陽離子光敏劑培養(yǎng)糠秕馬拉色菌后，用670 nm的半導(dǎo)體激光照射會(huì)使其培養(yǎng)活性明顯降低[13]。

綜上，抗真菌治療確能給一些AD患者帶來益處，但不排除是由于唑類抗真菌藥物的抗炎作用，如酮康唑和伊曲康唑抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5[12]?？傊珹D患者是否需要抗真菌治療，仍有爭議。

1.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis，SD）系指一種慢性丘疹鱗屑性、淺表炎癥性皮膚病，好發(fā)于皮脂腺豐富的部位[21]，包括頭皮、眉毛、鼻唇溝、胸部等區(qū)域[8]。SD的病因尚不明確，一般認(rèn)為與皮脂分泌增多、免疫異常、遺傳因素等相關(guān)[22]。

研究顯示，馬拉色菌的密度與SD的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。來自韓國、美國、比利時(shí)等國家的數(shù)項(xiàng)研究表明，馬拉色菌菌落單位的減少意味著SD預(yù)后的改善[23]。然而，Gupta等[24]使用培養(yǎng)法研究，卻得出馬拉色菌在非皮損部位的定植密度比皮損部位更大。這些結(jié)果提示，SD的嚴(yán)重程度并不取決于馬拉色菌的數(shù)量，而是個(gè)體免疫反應(yīng)和對(duì)馬拉色菌抗原的敏感性起作用[23]。

1.2.1 馬拉色菌在SD中的作用機(jī)制 ①皮脂：研究認(rèn)為，機(jī)體分泌的皮脂最初為三酰甘油和酯類，被馬拉色菌分解為二酰甘油、一酰甘油和游離脂肪酸，促進(jìn)菌群生長和產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。男性SD的患病率較女性高，可能因?yàn)槠涓叩男奂に厮接绊懫ぶ倩顒?dòng)和脂質(zhì)成分，從而促進(jìn)馬拉色菌的生長[25]。大量文獻(xiàn)也提示，脂質(zhì)在SD發(fā)病中主要是通過馬拉色菌起作用[26,27]。但近來有學(xué)者提出，皮脂的數(shù)量或組成的變化和（或）表皮屏障缺陷，而不是馬拉色菌，構(gòu)成了SD病理生理學(xué)的基礎(chǔ)[28]。②免疫應(yīng)答反應(yīng)：大量研究表明，馬拉色菌誘導(dǎo)的免疫異常與SD的發(fā)病有關(guān)。馬拉色菌酵母可通過進(jìn)一步的炎癥小體組裝、Th2刺激和大量炎癥途徑的刺激以及不同細(xì)胞因子的分泌來誘導(dǎo)DC成熟，從而破壞皮膚屏障[29]。③個(gè)體易感性：由于遺傳易感性，可能導(dǎo)致表皮屏障功能異常，過多或改變的皮脂成分會(huì)加劇表皮通透性屏障（epidermal permeability barrier，EPB）的破壞，并為馬拉色菌的定植提供有利的環(huán)境。而EPB功能紊亂可促進(jìn)馬拉色菌及其代謝物進(jìn)入，刺激表皮，引起宿主免疫反應(yīng)[26]。

1.2.2 SD與抗真菌治療 與病因相對(duì)應(yīng)，SD常見的局部治療方法包括抗真菌藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑[26]。外用酮康唑、克霉唑、硫化硒和吡硫翁鋅等抗真菌藥物已被多次用于治療SD，其作用機(jī)制包括抑制真菌細(xì)胞壁的合成、溶解角質(zhì)形成細(xì)胞和干擾鐵硫蛋白等[26,30]。如外用2%酮康唑洗發(fā)水清洗頭皮，每周1～2次，連續(xù)4周[31]，SD對(duì)抗真菌治療有反應(yīng)，這是馬拉色菌和SD之間有聯(lián)系的證據(jù)。

治療SD的常用藥物還有糖皮質(zhì)激素以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。研究表明，局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與局部抗真菌藥物和糖皮質(zhì)激素制劑治療效果一樣，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[32]，所以特別適用于面部SD。體外實(shí)驗(yàn)表明，他克莫司可抑制約50%馬拉色菌的生長，菌種包括球形馬拉色菌、限制馬拉色菌和合軸馬拉色菌等[33]，他克莫司軟膏和氫化可的松軟膏一樣能夠改善患者癥狀。

除了局部抗真菌和抗炎藥物外，茶樹油因有抗炎、抗真菌活性[30]，近年來也被用于治療SD。另外，雞冠花殼和甘草油溶性提取物具有抗馬拉色菌活性，可作為治療SD和去頭屑洗發(fā)水的有效成分，這可能有助于頭皮SD的治療和定期預(yù)防[34]。

1.3 銀屑病

銀屑病是一種常見、易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，病因復(fù)雜，證據(jù)表明遺傳和環(huán)境因素在銀屑病的發(fā)生和惡化中均起重要作用。而真菌，包括馬拉色菌，被認(rèn)為是啟動(dòng)銀屑病致病的外部觸發(fā)因素[4]。

越來越多的研究表明馬拉色菌定植與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)。對(duì)銀屑病患者和健康對(duì)照者的真菌rRNA基因序列進(jìn)行分析得出，銀屑病皮損部位的真菌微生態(tài)比正常對(duì)照組表現(xiàn)出更高的多樣性，即前者整體豐度更高，但銀屑病患者皮損的馬拉色菌定植水平較正常對(duì)照組降低，而馬拉色菌定植水平與銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分并無明顯相關(guān)性[35]。

1.3.1 馬拉色菌在銀屑病中的作用機(jī)制 馬拉色菌與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)，但其引起或加重銀屑病的機(jī)制尚不明確，主要與免疫異常有關(guān)。馬拉色菌能通過影響銀屑病患者的Th細(xì)胞亞群的分化而誘發(fā)銀屑病的發(fā)生和惡化[36]。另外，與馬拉色菌陰性的點(diǎn)滴狀銀屑病患者比較，馬拉色菌陽性的點(diǎn)滴狀銀屑病患者Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)水平明顯降低，而Th1細(xì)胞因子[(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)]水平無明顯變化，因此推測(cè)馬拉色菌下調(diào)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)與點(diǎn)滴狀銀屑病發(fā)生有關(guān)[37]。研究發(fā)現(xiàn)，從糠秕馬拉色菌中提取的外泌體可誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，而既往報(bào)道，IL-6有助于KC的增殖，并有助于銀屑病的發(fā)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)核因子κB（NF-κB）的激活參與了外泌體誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，故可認(rèn)為NFκB可能是減輕糠秕馬拉色菌感染炎癥反應(yīng)的治療銀屑病的靶點(diǎn)之一[38]。

疏水性在微生物的致病起重要作用，而馬拉色菌的疏水性成分可以促進(jìn)KC中促炎細(xì)胞因子表達(dá)[36]。馬拉色菌還可產(chǎn)生脂肪酶和磷脂酶破壞表皮屏障功能[39]，與存在缺陷的皮膚屏障相互作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和加速上皮細(xì)胞過度增殖，促發(fā)和加重銀屑病[40]。

1.3.2 銀屑病與抗真菌治療 早期研究表明，酮康唑?qū)︺y屑病的治療作用并不是單純直接抑制馬拉色菌生長，還可以通過抑制真菌抗原介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)起到免疫輔助作用[41]。雖然目前酮康唑等抗真菌藥物尚未被國內(nèi)列為治療銀屑病的一線藥物，但歐洲銀屑病專家在頭皮銀屑病分級(jí)及管理共識(shí)中提出，在免疫功能低下或者合并馬拉色菌感染的銀屑病患者中，酮康唑可改善患者的病情[42]。

除外抗真菌藥物，精油也具有抗馬拉色菌成分，且不同精油組合有協(xié)同作用[20]。研究表明，花椒精油抑制HaCaT細(xì)胞的增殖可能是通過阻滯細(xì)胞于S期，而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療銀屑病的目的[43]。另外，Joshi等[44]研制的中草藥配方對(duì)頭皮銀屑病患者的馬拉色菌等有較好的抑制作用，但關(guān)于中草藥抗馬拉色菌的相關(guān)報(bào)道仍很少。

2 結(jié)語

馬拉色菌在炎癥性鱗屑性皮膚病中的定植、作用機(jī)制、抗真菌治療等方面的研究證明了馬拉色菌感染與這些疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，但仍有大量未知領(lǐng)域需要更深入地探討。例如，不同菌種的馬拉色菌與不同炎癥性疾病的亞型（如尋常性銀屑病、紅皮病性銀屑病等）是否有相應(yīng)的關(guān)系，是否有特異性的作用機(jī)制。如前述，AD的個(gè)體易感性與馬拉色菌的感染相關(guān)，類似地，流行病學(xué)、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 分析和全基因掃描分析研究均支持銀屑病的遺傳傾向[45]，研究者可嘗試從個(gè)體易感性以及遺傳調(diào)控的角度探討馬拉色菌感染在銀屑病中的機(jī)制?？傊谶@個(gè)醫(yī)療精準(zhǔn)化和個(gè)性化的時(shí)代，皮膚微生物群特征扮演著不容忽視的重要角色，或許意味著在炎癥性皮膚病的治療領(lǐng)域?qū)?huì)開辟一些新的臨床治療方法。