樹(shù)突狀細(xì)胞與腦梗死的研究進(jìn)展

曾園園，蔣超

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

卒中是我國(guó)第一致死原因，也是成年人后天致殘的主要原因，給社會(huì)和家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其主要包括缺血性卒中和出血性卒中2種類型。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）作為固有免疫和適應(yīng)性免疫的啟動(dòng)者，具有激活和誘導(dǎo)耐受T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的功能。卒中后損傷局部的DC激活且外周血中的DC遷移到損傷局部腦組織，共同參與免疫反應(yīng)，影響卒中患者的預(yù)后。但目前有關(guān)DC與腦梗死關(guān)系的研究甚少，本文就DC與腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 樹(shù)突狀細(xì)胞的來(lái)源及分布

DC對(duì)抗原具有很高的呈遞效率，是人體對(duì)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞之一，在淋巴和非淋巴器官中由多種亞群組成，在進(jìn)入外周血后僅有幾天到幾周的壽命，必須通過(guò)造血持續(xù)補(bǔ)充。DC主要起源于多能造血干細(xì)胞，傳統(tǒng)認(rèn)為來(lái)源于髓系的DC又稱常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC），主要包括cCD1和cCD2兩種亞型，而來(lái)源于淋巴途徑的DC又稱為類漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）[1]。但目前這種造血頂端的淋系和髓系之間的經(jīng)典二分法已經(jīng)被重新修正。在現(xiàn)代模型中認(rèn)為常見(jiàn)的髓系祖細(xì)胞是巨紅系和髓系前體的混合物，而淋巴來(lái)源的多能祖細(xì)胞位于所有髓系和淋巴系的頂端。因此，不再需要考慮DC的明顯雙重淋系和髓系起源，因?yàn)镈C是核心淋巴-髓樣通路的產(chǎn)物，在這一通路中，這兩種特性的DC均由新生的后代表達(dá)。不同亞型DC的分布范圍也是不同的。cCD1分布于血液、脾臟、扁桃體以及肝、肺、皮膚和腸道等；cCD2分布于血液、淋巴結(jié)、扁桃體、脾、皮膚、肝、腎、肺和腸道等；而pDC主要位于胸腺和淋巴結(jié)。不同亞型DC在體內(nèi)的分布可為其不同功能及特性的研究提供重要依據(jù)[2]。

2 樹(shù)突狀細(xì)胞的生物學(xué)特征及功能

人的組織和血液中cDC1數(shù)量約為cDC2數(shù)量的十分之一。與髓系cDC2相同，cDC1表達(dá)CD13和CD33，但低表達(dá)CD11c及較少表達(dá)CD11b和CD172。選擇cDC1時(shí)，不能根據(jù)CD11c高表達(dá)的髓樣cDC來(lái)排除它們。此外，不能根據(jù)CD141選擇cDC1，因?yàn)閱魏思?xì)胞和CD1c+cDC2在組織和體外獲得中等水平表達(dá)CD141。cDC1高表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶，不表達(dá)單核細(xì)胞和cDC2的標(biāo)志物CD14、CD11b、CD172對(duì)選擇cDC1是非常重要的。XCR1趨化因子受體的表達(dá)是cDC1的另一個(gè)特征，其與活化T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞密切相關(guān)。髓系cDC1可通過(guò)MHC Ⅰ 遞呈抗原，激活CD8+T細(xì)胞，并通過(guò)IL-12促進(jìn)T輔助細(xì)胞1型（Th1）的激活。cDC1也是機(jī)體當(dāng)病毒感染時(shí)Ⅲ型干擾素的主要產(chǎn)生者。研究表明，XCR1在調(diào)節(jié)外周Th1和激活T細(xì)胞的過(guò)程中起重要作用[3]。

cDC2是人類血液、組織和淋巴器官中髓系cDC的主要亞群，表達(dá)CD1c、CD2、FcεR1、SIRPA和髓系抗原CD11b、CD11c、CD13和CD33。單細(xì)胞基因表達(dá)研究的應(yīng)用，將人類血液中cDC2分為兩個(gè)亞群，一個(gè)是高表達(dá)CD5，CD1c，HLA-DQ和IRF4的DC樣亞群，另一個(gè)為表達(dá)CD14，CD32，CD36，CD163和部分高表達(dá)MAFB的單核細(xì)胞樣亞群。在一些情況下很難將cDC2與單核細(xì)胞來(lái)源的DC分離，這就需要更多的研究去識(shí)別不同亞型DC上更多的表面標(biāo)記。cDC2在真菌識(shí)別中起重要作用。cDC2合成IL-12的能力強(qiáng)于cDC1，且其還分泌IL-23、IL-1、TNF-α、IL-8和IL-10，但分泌Ⅲ型干擾素的能力很低。此外，cDC2在體外具有激活Th1，Th2，Th17和CD8+T細(xì)胞的能力，表明其可促進(jìn)體內(nèi)廣泛的免疫反應(yīng)。

pDC有一個(gè)偏心的核和豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體。pDC不表達(dá)髓系抗原CD11c、CD33、CD11b及CD13，但其保留了CD123和CD45RA的表達(dá)，當(dāng)DC前體分化為髓樣cDC時(shí)，CD123和CD45RA的表達(dá)下調(diào)。pDC表達(dá)CD4的水平高于髓系cDC，此外，pDC的表面還有一系列與其產(chǎn)生及調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素的相關(guān)受體，主要包括其標(biāo)記受體CD303、CD304、CD85k、CD85g及 表 征 抗 原FcεR1、BTLA、DR6和CD300A。pDC在機(jī)體病毒感染時(shí)可快速產(chǎn)生大量的Ⅰ型和Ⅲ干擾素。此外，pDC還可介導(dǎo)耐受T細(xì)胞產(chǎn)生從而進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。pDC通過(guò)CD303或CD367將抗原提呈給T細(xì)胞，提示pDC具有啟動(dòng)CD4T細(xì)胞的能力。體外實(shí)驗(yàn)表明pDC對(duì)CD8T細(xì)胞具有交叉提呈抗原的能力。然而，一些用于研究pDC功能的制劑可能被髓系cDC前體污染，這些前體細(xì)胞具有更強(qiáng)向T細(xì)胞提呈抗原的能力，因此，需要進(jìn)一步評(píng)估pDC的抗原提呈能力[4]。

3 樹(shù)突狀細(xì)胞與腦梗死的關(guān)系

在非應(yīng)激條件下，大腦中缺乏DC或介導(dǎo)抗原攝取和呈遞功能的對(duì)應(yīng)細(xì)胞。大腦的這一特性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)保持其獨(dú)特免疫特性的主要原因之一。作為先天免疫和獲得性免疫之間的已知紐帶，DC是許多免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞成分。然而，DC在腦梗死后調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的機(jī)制還沒(méi)有完全闡明。臨床研究表明循環(huán)系統(tǒng)中DC的數(shù)量與臨床分期和缺血梗死面積呈負(fù)相關(guān)。在永久性大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠模型中也顯示出腦實(shí)質(zhì)DC與梗死體積之間的強(qiáng)相關(guān)性。Kostulas等[5]最先利用永久性大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠模型證明DC在缺血梗死后腦實(shí)質(zhì)中的存在，并標(biāo)明DC在缺血損傷后1 h就可在腦組織中檢測(cè)到。有研究證明DC占腦組織中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞的很大一部分。此外，有研究表明腦缺血后顱內(nèi)DC增多與卒中患者的不良預(yù)后相關(guān)。Felger等[7]使用CD11c-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究進(jìn)一步為DC與腦梗死患者的不良預(yù)后相關(guān)提供了證據(jù)。雖然DC與中風(fēng)患者不良預(yù)后相關(guān)的具體機(jī)制仍然未知，但目前考慮有兩種可能性。第一，梗死區(qū)的DC可刺激和激活T細(xì)胞，誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)，使中風(fēng)預(yù)后惡化；第二，循環(huán)中DC的一過(guò)性減少可能與中風(fēng)引起的免疫抑制相關(guān)。目前，還需更多的研究闡明DC與腦梗死之間的關(guān)系，為尋找治療腦梗死的新的方法提供方向。

4 樹(shù)突狀細(xì)胞與腦梗死的治療

研究表明，一些能夠減輕卒中后腦損傷的治療方法可減少缺血性腦組織中的DC的數(shù)量或DC的MHC Ⅱ表達(dá)。一種名為菲瑟汀的類黃酮的抗炎治療減少了腦缺血后的腦組織中CD11c+細(xì)胞的數(shù)量。在腦缺血誘導(dǎo)后使用針對(duì)髓鞘特異性T細(xì)胞受體配體的重組T細(xì)胞受體配體治療可以減少DC的數(shù)量并起到保護(hù)腦組織的作用，提示髓鞘抗原呈遞和T細(xì)胞自身反應(yīng)可能有助于中風(fēng)后的腦損傷。既往研究表明，小鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞后DC的遷移是由粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）介導(dǎo)的，抑制G-CSF后，小鼠梗死體積及梗死后炎癥均減輕。有研究表明，通過(guò)基因工程將高表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶的DC回輸給IgA腎病的小鼠，發(fā)現(xiàn)IgA腎病小鼠的腎組織中CD3+CD4+T細(xì)胞及CD3+CD8+T細(xì)胞的比例明顯降低，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）比例明顯升高。吲哚胺2,3-雙加氧酶的DC可通過(guò)消耗必需色氨酸、產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞，表現(xiàn)出免疫抑制效應(yīng)。腦梗死后Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制和神經(jīng)保護(hù)作用。這可以為腦梗死的治療提供新的方向。

5 小結(jié)與展望

DC可連接固有免疫和適應(yīng)性免疫，在腦梗死后的炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與腦梗死患者的預(yù)后密切相關(guān)。但目前關(guān)于DC對(duì)腦損傷的機(jī)制是不清楚的，因此，還需更多的研究去了解DC參與腦梗死后腦損傷的具體病理生理機(jī)制，以期未來(lái)可以為腦梗死的臨床治療提供新的思路和治療靶點(diǎn)。