吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的研究進(jìn)展

李 陽，吳 瓊

0 引言

作為最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，肺結(jié)核目前主要治療方式仍是化學(xué)治療，主要通過一線抗結(jié)核藥物治療，包括氨硫脲、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、利福平、異煙肼[1]。其中，吡嗪酰胺是煙酰胺的衍生物，可殺滅結(jié)核分枝桿菌，但對其他細(xì)菌無抗菌活性，且與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時不產(chǎn)生交叉耐藥[2]。因此，吡嗪酰胺被廣泛地用于肺結(jié)核的全程治療，且可聯(lián)合其他治療藥物發(fā)揮協(xié)同藥效[3]。WHO推薦的對非住院肺結(jié)核患者實行全面監(jiān)督化學(xué)治療(Directly observed treatment+short course chemotherapy，DOTS)方案中，吡嗪酰胺是較為重要的組成部分[4]。雖然吡嗪酰胺安全性較高，但仍可能引起一系列毒副作用，部分患者不適宜使用吡嗪酰胺治療或需要減量[5]。另外，對于抗結(jié)核治療，藥物的耐藥反應(yīng)須引起重視[6]。作為一線抗結(jié)核藥物，吡嗪酰胺除具有較高的抗結(jié)核桿菌效果及縮短肺結(jié)核治療療程外，在耐藥結(jié)核病治療、耐多藥結(jié)核病治療中也有重要的地位[7]。但是，由于吡嗪酰胺的廣泛應(yīng)用，其耐藥率逐漸增高，現(xiàn)已達(dá)到耐多藥菌株的50%，并已逐漸引起關(guān)注[8]。

本文就吡嗪酰胺在肺結(jié)核患者治療中的機制、效果、安全性及其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)后續(xù)吡嗪酰胺在肺結(jié)核治療中的合理應(yīng)用。

1 吡嗪酰胺的結(jié)構(gòu)和功能

吡嗪酰胺在1936年由Walter與Dalmer首次合成，在1952年初次被發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性[9]。吡嗪酰胺屬于煙酰胺的結(jié)構(gòu)類似物，呈白色結(jié)晶狀粉末，無臭，味苦，分子式為C5H5N3O，相對分子質(zhì)量為123.11，熔點為192 ℃，難溶于苯，可溶于二氯甲烷、氯仿[10-11]。目前，吡嗪酰胺具有較高的抗菌活性，已廣泛應(yīng)用于臨床治療，與利福平同為化療中抗菌效果較好的藥物[12]。作為煙酰胺的抗代謝物，吡嗪酰胺也是含有O、N的多齒有機配體，可在體內(nèi)水解，轉(zhuǎn)換成吡嗪羧酸，從而發(fā)揮抗結(jié)核的作用。在抗肺結(jié)核治療中，吡嗪酰胺的應(yīng)用逐漸拓展，越來越受到臨床重視。

2 吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的機制

吡嗪酰胺是結(jié)核的一線治療藥物，在抗結(jié)核治療中具有獨特的作用，可殺死其他藥物無法殺死的酸性狀態(tài)下的半休眠菌群，提高治療效果，縮短治療療程[13]。雖然吡嗪酰胺在肺結(jié)核治療中應(yīng)用廣泛，但抗結(jié)核菌的作用機制尚不明確[14]。

目前，吡嗪酰胺對肺結(jié)核治療機制相關(guān)研究包括酸性條件下、厭氧條件下的抗結(jié)核桿菌作用機制等。

2.1 酸性條件下抗結(jié)核桿菌機制 吡嗪酰胺在酸性狀態(tài)下殺滅結(jié)核桿菌的作用較為突出，早在1996年，即有研究者提出一種吡嗪酰胺在酸性條件下的抗結(jié)核桿菌機制，即吡嗪酰胺進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為具有活性的吡嗪酸，進(jìn)而產(chǎn)生殺菌作用[15]。吡嗪酸在中性pH環(huán)境下通常以陰離子形式存在，通過外排機制和被動運輸被擴散至膜外，而在酸性環(huán)境下，吡嗪酸陰離子轉(zhuǎn)化為無電荷的吡嗪酸，并擴散到膜內(nèi)，形成細(xì)菌內(nèi)外的動態(tài)平衡[16]。吡嗪酸在進(jìn)入人體時攜帶了質(zhì)子，造成了結(jié)核桿菌的細(xì)胞質(zhì)酸化并破壞了質(zhì)子動力，使細(xì)胞膜運轉(zhuǎn)營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降，造成結(jié)核桿菌缺少營養(yǎng)而死亡，達(dá)到抗結(jié)核桿菌的效果。當(dāng)處于酸性環(huán)境時，吡嗪酸不僅可以使結(jié)核桿菌膜電位降低，而且可以使吡嗪酸陰離子在結(jié)核桿菌膜內(nèi)積累，進(jìn)一步造成膜電位的降低，使膜對營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運功能降低，從而發(fā)揮抑菌功能[17]。

此外，吡嗪酸可綁定核糖體蛋白S1，而核糖體蛋白S1對結(jié)核桿菌具有重要意義，吡嗪酸可因此抑制結(jié)核桿菌產(chǎn)生維系生存的其他蛋白，從而縮短肺結(jié)核治療療程[18]。

2.2 厭氧條件下抗結(jié)核桿菌機制 目前，對吡嗪酰胺抗結(jié)核桿菌作用的檢測方式均在有氧環(huán)境下進(jìn)行，結(jié)核桿菌在有氧條件下處于正常生長狀態(tài)[19]。

作為特殊的抗結(jié)核桿菌藥物，吡嗪酰胺對正常的、生長良好的結(jié)核桿菌的殺菌作用并不明顯，但是對處于休眠狀態(tài)或緩慢生長狀態(tài)的結(jié)核桿菌，吡嗪酰胺的殺菌效果較強。比較吡嗪酰胺在好氧、缺氧、厭氧條件下培養(yǎng)情況發(fā)現(xiàn)，吡嗪酰胺在厭氧條件下的抗菌活性最高，說明厭氧環(huán)境可以增強吡嗪酰胺的抗菌效果[20]?？赡苡捎谠趨捬醐h(huán)境下，氧氣濃度較低，結(jié)核桿菌電子傳遞鏈?zhǔn)且环N非活化的狀態(tài)，僅能產(chǎn)生極少的能量甚至不產(chǎn)生能量，此時結(jié)核桿菌存在生長抑制情況，這使得吡嗪酰胺對結(jié)核桿菌的敏感性提升，繼而促進(jìn)抗結(jié)核桿菌效果[21]。

3 吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的研究

3.1 吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的對比研究 吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的對比研究包括吡嗪酰胺與不同藥物在肺結(jié)核治療中的對比，以及吡嗪酰胺不同治療方案在肺結(jié)核治療中的對比。吡嗪酰胺對結(jié)核桿菌具有較強的殺滅效果，適用于肺結(jié)核全程治療[22]。

Srivastava等[23]研究表明，吡嗪酰胺依然對結(jié)核桿菌具有較高的殺菌效果。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，可能由于治療2個月后肺結(jié)核病灶酸性環(huán)境炎癥減輕，吡嗪酰胺僅在抗結(jié)核治療的前2個月具有殺菌作用[24]。吳璇等[25]研究比較吡嗪酰胺及左氧氟沙星在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)觀察組(左氧氟沙星治療)的痰菌轉(zhuǎn)陰率為81.18%(70/85)，高于對照組(吡嗪酰胺治療)的57.14%(48/84)，表明吡嗪酰胺對肺結(jié)核的治療效果不及左氧氟沙星，可能由于研究所選患者為肺結(jié)核合并糖尿病患者，用吡嗪酰胺治療會影響腎臟對尿酸的排泄而對患者病情產(chǎn)生影響。此外，也有部分研究對吡嗪酰胺不同治療方案在肺結(jié)核治療中的治療效果進(jìn)行對比。朱慧等[26]研究比較了吡嗪酰胺每日給藥1次與每日給藥3次在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)區(qū)別，發(fā)現(xiàn)每日給藥1次方案的藥代動力學(xué)參數(shù)更好。

目前，吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的對比研究較少，臨床應(yīng)從各個方面與其他藥物進(jìn)行對比，明確吡嗪酰胺在抗結(jié)核治療中的價值。

3.2 吡嗪酰胺與其他藥物聯(lián)合治療肺結(jié)核的療效研究 吡嗪酰胺聯(lián)合其他藥物治療肺結(jié)核相關(guān)研究在近年來得到發(fā)展，相關(guān)聯(lián)用藥物包括乙胺丁醇、利福平、異煙肼、鏈霉素等[27]。

朱敏等[28]研究發(fā)現(xiàn)，對結(jié)核桿菌陽性的肺結(jié)核初治患者應(yīng)用吡嗪酰胺聯(lián)合莫西沙星的超短程化療方案具有確切的治療效果，發(fā)現(xiàn)此方案可有效促進(jìn)患者肺部空洞閉合與病灶吸收，加快痰菌轉(zhuǎn)陰，且引起白細(xì)胞減少、皮疹、藥物性肝損傷等不良反應(yīng)較少。說明吡嗪酰胺聯(lián)合莫西沙星對于肺結(jié)核初治患者可有效促進(jìn)治療效果，且安全性較高。鄧彬等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用吡嗪酰胺與胸腺肽有利于促進(jìn)耐多藥肺結(jié)核患者空洞閉合、病灶吸收以及提升痰菌陰轉(zhuǎn)，對患者中期療效具有更為理想的改善作用，且不良反應(yīng)發(fā)生較少。但葉璐等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在左氧氟沙星基礎(chǔ)上增加吡嗪酰胺治療肺結(jié)核，雖然可以加速痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收，但同時也增加了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性受到影響。因此，對于不同藥物聯(lián)合吡嗪酰胺治療肺結(jié)核，還應(yīng)加強研究，除治療效果外，還應(yīng)關(guān)注不同抗結(jié)核藥物聯(lián)合吡嗪酰胺是否造成不良反應(yīng)增加，需要在確保治療效果的同時保證用藥的安全性。

3.3 吡嗪酰胺治療耐藥肺結(jié)核 耐藥是抗結(jié)核治療失敗的主要原因之一，耐藥的發(fā)生可能造成肺結(jié)核患者治愈率降低、病死率升高[31]。吡嗪酰胺不僅是重要的抗結(jié)核治療一線藥物，同時也是治療耐多藥肺結(jié)核的重要藥物[32]。高慧等[33]對耐多藥肺結(jié)核患者治療方案進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)增加吡嗪酰胺的聯(lián)合組治療總有效率高。在耐藥肺結(jié)核治療困境下，吡嗪酰胺不僅對耐藥肺結(jié)核具有重要的治療作用，而且與許多已上市或正在研制的新型抗結(jié)核藥具有較高的協(xié)同抗結(jié)核菌效果[34-35]。但是，隨之也引發(fā)了一系列新的問題，即吡嗪酰胺耐藥率的增長[36]。吡嗪酰胺耐藥患者普遍存在治療效果難以改善、預(yù)后情況不理想的情況，造成抗結(jié)核治療難度增加[37]。吳碧彤等[38]研究發(fā)現(xiàn)，對吡嗪酰胺表型耐藥與吡嗪酰胺敏感的多耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用相同方案治療，耐吡嗪酰胺的患者治療效果較差。因此，后續(xù)研究應(yīng)加強對吡嗪酰胺耐藥的觀察，以指導(dǎo)后續(xù)如何防控吡嗪酰胺耐藥的發(fā)生。

4 安全性

吡嗪酰胺雖然屬于一線抗結(jié)核藥物，治療效果較好，但同時也可能帶來一定的毒副作用。吡嗪酰胺毒副作用包括肝臟損害、關(guān)節(jié)痛、皮疹、發(fā)熱等，部分患者還可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、胃腸道癥狀等[39]。

4.1 肝臟損害 肝臟損害是抗結(jié)核藥物最常見、最嚴(yán)重的毒副作用，其中，吡嗪酰胺的肝毒性較為嚴(yán)重。覃紅娟等[40]研究發(fā)現(xiàn)，吡嗪酰胺與抗結(jié)核藥物造成的肝損傷存在聯(lián)系，必要時需更改治療方案，以降低肝損傷發(fā)生率。在吡嗪酰胺用藥治療期間，醫(yī)師一般會建議患者定期進(jìn)行肝功能檢查。

吡嗪酰胺可能通過過敏反應(yīng)、毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、間接肝損害等造成肝臟損害，但具體機制尚不明確。由于吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺類似，當(dāng)吡嗪酰胺在肝臟內(nèi)蓄積時，可對脫氫酶造成干擾，對脫氫作用產(chǎn)生抑制而阻滯自由基生成，對脂質(zhì)過氧化進(jìn)程產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致肝臟損害[41]。

近年來，吡嗪酰胺造成肝臟損害所受關(guān)注較多，研究吡嗪酰胺所致肝臟損害相關(guān)研究逐漸增多。如田濤等[42]對使用抗結(jié)核藥物產(chǎn)生肝損傷的肺結(jié)核患者應(yīng)用不同的抗結(jié)核方案，結(jié)果顯示，采用不含有吡嗪酰胺的方案可以明顯減少再次肝損傷的發(fā)生。此研究結(jié)果提示，吡嗪酰胺造成的肝臟損害程度可能高于其他抗結(jié)核藥物，藥物使用期間應(yīng)及時檢查患者肝功能，并視情況為患者使用護(hù)肝藥配合治療，但各種護(hù)肝藥均不能達(dá)到完全阻止肝損傷發(fā)生的效果，仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用吡嗪酰胺。然而，對于吡嗪酰胺所致肝臟損害機制相關(guān)研究較少，關(guān)于藥物帶來的肝臟損害相關(guān)機制還需要進(jìn)行深入研究，以期發(fā)現(xiàn)新的預(yù)防方式或治療靶點，改善吡嗪酰胺治療肺結(jié)核患者肝臟損害發(fā)生率高的現(xiàn)狀。

4.2 其他毒副反應(yīng) 除肝臟損害之外，吡嗪酰胺應(yīng)用期間還可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，包括皮膚光敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱等。部分患者可能存在對光敏感情況，如長期使用吡嗪酰胺造成過敏反應(yīng)，可能會造成皮膚呈現(xiàn)為棕紅色，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)楣陪~色皮膚，但停用后可自行恢復(fù)，若患者上述反應(yīng)較嚴(yán)重，可考慮更換抗結(jié)核藥物。骨關(guān)節(jié)疼痛也是吡嗪酰胺主要毒副作用之一，可能誘發(fā)痛風(fēng)、高尿酸血癥等病癥。由于吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚會造成尿酸排泄障礙，增加腎小管對尿酸的重吸收，使血尿酸水平增高[43]。因此，對于已經(jīng)存在痛風(fēng)、高尿酸癥的肺結(jié)核患者不適宜使用吡嗪酰胺治療。此外，嘔吐、腹瀉、惡心、食欲減退等胃腸道反應(yīng)也是吡嗪酰胺可能會造成的不良反應(yīng)。劉碩等[44]的研究對2012-2018年期間吡嗪酰胺使用者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除69.0%(185/268)的患者發(fā)生高尿酸血癥外，還有17.5%(47/268)的患者發(fā)生嘔吐、惡心等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。

在上述結(jié)果提示，臨床上，對肺結(jié)核患者使用吡嗪酰胺前，應(yīng)首先向患者詳細(xì)說明可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并告知患者應(yīng)如何應(yīng)對，此外，在治療期間還應(yīng)積極觀察患者各項不良反應(yīng)發(fā)生情況，必要時停藥[45]。

5 小結(jié)

自吡嗪酰胺的抗結(jié)核桿菌效果被發(fā)現(xiàn)以來，吡嗪酰胺一直作為一線抗結(jié)核藥物被用于肺結(jié)核治療。在酸性環(huán)境與厭氧環(huán)境下，吡嗪酰胺具有獨特的抗結(jié)核桿菌效果，可殺滅其他藥物無法殺滅的酸性狀態(tài)下的結(jié)核桿菌或厭氧狀態(tài)下的休眠、半休眠菌群。同時，對于耐藥肺結(jié)核患者或者耐多藥肺結(jié)核患者，吡嗪酰胺也能帶來較理想的治療效果。此外，吡嗪酰胺可協(xié)助多種抗結(jié)核藥物達(dá)到協(xié)同抗結(jié)核桿菌作用，包括部分新型抗結(jié)核治療藥物。由于吡嗪酰胺的廣泛應(yīng)用，現(xiàn)已存在耐吡嗪酰胺菌株增長的趨勢，應(yīng)進(jìn)一步研究耐藥機制，探索合理的化療方案以降低耐藥發(fā)生率。同時，吡嗪酰胺治療肺結(jié)核也存在肝損傷反應(yīng)發(fā)生較多的現(xiàn)象，還應(yīng)進(jìn)一步深入研究，探討可行的解決方案。