基于循證證據(jù)的Prader-Willi綜合征合并肺部感染患兒抗感染治療的藥學思考

海莉麗，寧文慧，陳 晨，金志鵬，馬姝麗，李 濤

0 引言

Prader-Willi綜合征是基因缺陷所致的遺傳病，發(fā)病率為1/30 000～1/10 000，每年死亡率約3%。呼吸系統(tǒng)及發(fā)熱性疾病是兒童期最常見的死因[1]。反復呼吸道感染時常伴有耐藥菌存在，病情遷延，難以控制。對于Prader-Willi綜合征合并肺部感染患兒抗感染藥物的選擇影響患兒預后，抗感染藥物最佳劑量也是治療有效性和安全性的關鍵點。當合并肥胖時，患兒藥物劑量難以正確選擇，常規(guī)推薦劑量可能導致藥物過量，從而發(fā)生藥物不良反應，甚至不得不中斷治療；藥物劑量不足也是導致治療失敗的重要原因。本研究通過介紹合并肥胖的Prader-Willi綜合征患兒抗感染治療過程、抗感染藥物品種及劑量制定等方面內容，為臨床醫(yī)生和臨床藥師對該病治療藥物的管理提供參考。

1 臨床資料

1.1 患兒基本資料和入院前臨床資料 患兒，男，7歲，身高137 cm，實際體重57.5 kg，理想體重32 kg。2020年5月22日以“房間隔缺損修補術后10 d，發(fā)熱、咳嗽、機械通氣7 d余”為主訴入院。入院前10 d因“先天性心臟病”在外院行“房間隔缺損修補術”，術后無不適。入院前7 d患兒出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫不詳，有咳嗽，陣咳有痰，伴呼吸困難，給予“機械通氣”及靜脈輸注“美羅培南、氟康唑氯化鈉注射液、米力農注射液”及口服“西地那非、波生坦片”等治療，效果差。

約6年前患兒被確診為“Prader-Willi綜合征”，未行特殊治療。生后至今仍因反復呼吸道感染住院，約1～2次/年。

1.2 入院后資料及治療方案 患兒入院后診斷為“重癥肺炎”，繼續(xù)機械通氣、抗感染、霧化、祛痰、加強呼吸道管理。首先給予美羅培南聯(lián)合氟康唑經驗性抗感染治療。入院第3天，患兒臨床癥狀未見好轉，加用利奈唑胺聯(lián)合抗感染治療。入院第8天感染加重，根據(jù)病原學結果(痰培養(yǎng))，調整抗菌藥物轉為目標治療，但仍未見明顯療效，經過治療團隊分析療效不佳可能原因，并調整治療方案，經進一步有效治療后感染癥狀好轉，療效佳。具體治療方案見圖1，治療過程中病原學檢測見表1。

圖1 治療過程中炎癥指標及治療藥物

表1 患兒治療過程中病原學檢測結果

患兒肥胖，治療過程中依據(jù)總體重(Total body weight，TBW)和理想體重(Ideal body weight，IBW)相結合的方式確定抗菌藥物給藥劑量。依據(jù)查詢文獻數(shù)據(jù)庫及指南循證方法，個體化給藥。見表2。

表2 藥物劑量制定依據(jù)

2 討論

2.1 基于循證證據(jù)的抗感染藥物選擇 患兒入院后診斷為醫(yī)院獲得性肺炎，考慮耐藥革蘭陰性菌感染可能性大[2-3]。指南推薦可選碳青霉烯類藥物[2]，結合宿主因素，入院后經驗性給予美羅培南聯(lián)合氟康唑治療。

入院后培養(yǎng)回報耐碳青霉烯酶鮑曼不動桿菌(Carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanii，CRAB)，只對多粘菌素、替加環(huán)素敏感。指南提示，對于CRAB需采用多藥聯(lián)合抗感染治療[4]，多黏菌素B對多重耐藥的革蘭陰性桿菌具良好體外抗菌活性，但存在異質性耐藥[5]，常推薦聯(lián)合治療。該藥和多種藥物聯(lián)合對鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)菌株具有協(xié)同作用[6-8]。一項網狀Meta分析提示，舒巴坦制劑對CRAB肺炎在細菌清除、臨床治愈及患者存活率方面均顯示出優(yōu)勢[9]。因此，結合藥敏結果給予多粘菌素B聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。從理論上分析，該方案應該可以達到預期治療目標。但是，治療過程中炎癥指標呈上升趨勢，伴有喘憋，氧飽和難以維持，胸部影像學提示肺炎加重。分析原因可能為以下四方面：①藥物劑量、血藥濃度是否達標；②菌譜覆蓋情況,是否有合并感染；③機體營養(yǎng)狀況；④基礎免疫情況?；純耗壳八幬飫┝烤罁?jù)重癥劑量給予，且均考慮到藥物在組織中的分布因素；多粘菌素B聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合抗感染治療，能夠覆蓋常見多重耐藥革蘭陰性桿菌，且對除苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌之外的革蘭陽性球菌也可有效覆蓋?；純翰≡瓕W培養(yǎng)為CRAB，結合目前癥狀體征，排除其他感染灶及繼發(fā)感染；對于基礎免疫和機體營養(yǎng)狀況進一步優(yōu)化。綜上，目前導致療效不佳的可能因素為多粘菌素B肺部藥物濃度偏低。由于肺部藥物濃度偏低[10]，多粘菌素B或多粘菌素E對于治療肺部感染療效問題存在爭議。研究提示，多粘菌素B或多粘菌素E對于多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎療效欠佳[10-12]。美國臨床和實驗室標準協(xié)會(The Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)2020年版指出，多粘菌素B或多粘菌素E全身給藥時對肺炎療效不佳[13]，這與本案例一致。暫無多粘菌素B霧化用于兒童的安全性及劑量相關研究，無法開展該藥物霧化吸入。

目標治療療效不佳，基于循證依據(jù)及藥敏結果，我們調整為頭孢哌酮舒巴坦、替加環(huán)素聯(lián)合利福平抗感染治療。替加環(huán)素治療肺部感染也存在爭議，常規(guī)劑量的替加環(huán)素在肺泡上皮襯液里濃度不足以治療AB[14]，但在肺泡細胞內能夠達到治療濃度[15]。聯(lián)合其他抗菌藥物治療時能夠獲得較好療效[16-17]，尤其是與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合治療[18-19]。許多研究報道利福平與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合治療AB具有協(xié)同作用[20-21]，其機制可能為利福平能有效降低AB對其他藥物的MIC值[22]。本患兒經過治療后，臨床癥狀、實驗室炎癥指標及影像學檢查均逐漸好轉，臨床治療有效。治療過程中，臨床藥師密切監(jiān)護血常規(guī)、肝腎功能等指標，用藥過程中未出現(xiàn)藥物相關不良反應。

2.2 基于循證證據(jù)的肥胖患兒個體化藥物劑量選擇 兒童藥物劑量依據(jù)3個方面：①按兒童體重計算：此方法簡單易行，可行性好；②按兒童年齡計算：此方法不太實用，臨床應用少；③按體表面積計算：此方法繁瑣，推薦數(shù)據(jù)偏少，目前多適用于安全范圍窄，毒性較大藥物，如抗腫瘤藥、激素等[23]。

本患兒體重過大，計算理想體重為32 kg。過量的脂肪組織對身體總含水量、器官大小和功能有顯著影響，改變藥物的分布和清除[24]。常規(guī)兒童劑量推薦均是基于正常體重成人外推或者正常體重兒童藥代動力學數(shù)據(jù)獲得。如何基于循證證據(jù)個體化制定該患兒藥物劑量成為治療重點，這與抗感染治療的療效及安全性極其相關。

抗感染藥物依據(jù)親水基團常被歸為親水性藥物和親脂性藥物[25]。藥物的劑量受表觀分布容積(Apparent volume of distribution，Vd)和清除率(Clearance rate，CL)影響。從藥代動力學理論分析，親水性藥物難以進入脂肪，與理想體重關系更為密切，相反，親脂性藥物容易進入脂肪組織，與總體重更為密切[26]。但是有研究發(fā)現(xiàn)，頭孢唑林(親水性藥物)在肥胖患兒體內應依據(jù)實際總體重(TBW)計算給藥劑量[27]。此結果與其他研究相一致(包含藥物有美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟等)[28]。萬古霉素作為親水性藥物，對于兒童的研究較多，肥胖兒童Vd增大、CL增加[29]，因此，指南推薦對于肥胖兒童，建議以總體重計算藥物劑量，且需給予負荷劑量[30]。美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、多粘菌素B均為親水性藥物，我們依據(jù)TBW計算藥物劑量，且如果劑量超過成人最大劑量，考慮到藥物的安全性，按成人劑量。

利奈唑胺為中度親脂性藥物，目前暫無肥胖患兒藥代動力學相關性研究，成人研究提示，體重150 kg以下給予標準劑量均能達到良好治療效果[31]，提示超重患兒應該以IBW調整劑量，但目前缺乏高質量臨床研究評估該結果，迫切需要開展進一步研究。替加環(huán)素、利福平均屬于親脂性藥物，依據(jù)親脂性藥物的研究結果，利福平按IBW計算藥物劑量，不超過成人劑量。依據(jù)文獻研究，推薦替加環(huán)素加倍劑量[32-33]可取得良好的抗感染效果，按照IBW計算的加倍劑量超過說明書推薦成人劑量，因此，按首劑100 mg，維持50 mg，q12h給藥。

關于藥物在肥胖患兒體內藥代動力學參數(shù)的變化，理論和實踐存在一定差異，分析原因可能為①肥胖患者親水性藥物分布往往是增加的[34];②肥胖可改變某些藥物的血漿蛋白結合程度，這種變化與血清中α1-酸性糖蛋白濃度增加有關(α1-酸性糖蛋白可與部分堿性抗生素結合)，也與血清脂蛋白表達的改變有關，后者可與藥物競爭白蛋白[35]。臨床中對于肥胖患兒藥物劑量選擇不能單純依據(jù)藥物特點一概而論，應依據(jù)藥代動力學參數(shù)變化，具體問題具體分析，制定個體化治療方案。同時，開展肥胖兒童群體藥代動力學及藥效學相關研究也亟待提上日程。

3 結論

Prader-Willi綜合征是兒童特有的基因缺陷病，多數(shù)患兒體重過大，合并反復感染，在治療過程中更需要多學科(臨床醫(yī)生、臨床藥師、微生物專家等)參與個體化藥物及劑量選擇，從而達到理想抗感染療效，改善患兒預后，提高生存質量。

致謝：感謝本著作撰寫期間給予筆者幫助的所有科室、臨床醫(yī)生及藥學同行，感謝雜志社的各位老師。

本研究所有作者聲明不存在利益沖突關系。