從典型病例探析藥學(xué)會診的切入點

西 娜，石 云，趙冠人

0 引言

2002年頒發(fā)的《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》中第一次要求到：臨床藥師應(yīng)當(dāng)參與臨床藥物治療方案的設(shè)計和實施,開展藥學(xué)查房和會診，為患者提供藥學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)[1]。2011年的《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》中也指出：臨床藥師應(yīng)當(dāng)全職參與臨床藥物治療工作，開展以患者為中心、以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作[2]。因此，臨床藥師實行藥學(xué)會診，是其參與到臨床藥物治療工作中的重要方式之一，也是可以直接體現(xiàn)出其價值的一種途徑。本文通過幾個藥學(xué)會診的實例，探討臨床藥師如何運用藥學(xué)思維并與臨床實際相結(jié)合來優(yōu)化治療方案，為藥師開展藥學(xué)會診提供參考。

1 典型病例與會診分析

1.1 病例1：指導(dǎo)藥物個體化應(yīng)用

1.1.1 病例資料 患者，男性，28歲，50 kg，肺曲霉菌感染，給予伏立康唑抗感染，效果良好，體溫正常出院，出院后每日按時服用伏立康唑片(Pfizer Italia S.r.l.，進口藥品注冊證號：H20150052，規(guī)格：200 mg)200 mg q12h。10 d后，患者于家中無明顯原因突然出現(xiàn)幻覺,繼而喪失意識,伴有視物不清。入院后進行腦部核磁及腦電圖檢查，均未見明顯異常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為126.8 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為 145.3 U/L,其余指標(biāo)均未見明顯異常。伏立康唑谷濃度為10.2 μg/ml，考慮不排除與伏立康唑不良反應(yīng)相關(guān)，遂給予停藥，并請臨床藥師會診指導(dǎo)伏立康唑用量調(diào)整。

1.1.2 會診意見 ①建議停止伏立康唑給藥1次，后續(xù)維持劑量調(diào)整為100 mg q12h；②調(diào)整劑量后第6天服藥前監(jiān)測伏立康唑的谷濃度，理想濃度范圍應(yīng)為0.5～5 μg/ml；③檢測伏立康唑代謝有關(guān)的CYP2C19基因型；④對患者進行伏立康唑的用藥指導(dǎo)，服藥時間應(yīng)在餐前，或者在餐后1 h，用藥期間不要暴露在陽光下；⑤給予適當(dāng)?shù)谋８嗡幬镏委煛?/p>

1.1.3 結(jié)果追蹤 該患者基因檢測結(jié)果為CYP2C19*2/*3，屬慢代謝型。調(diào)整劑量后第1天復(fù)測血藥濃度為7.8 μg/ml，第6天復(fù)測伏立康唑的谷濃度降至 4.5 μg/ml，患者意識完全恢復(fù)，視物模糊消失，肝腎功能正常?；颊叱鲈汉箅S訪3個月，沒有再發(fā)生任何不良反應(yīng)。

1.1.4 意見分析 伏立康唑在肝臟主要通過CYP2C19進行代謝,CYP2C19酶活性表現(xiàn)出顯著的遺傳多態(tài)性。突變體主要有3個,分別是CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17,基因突變會導(dǎo)致伏立康唑的藥代動力學(xué)出現(xiàn)明顯的個體差異[3]。根據(jù)基因型的不同,目前主要分成:超快、快、中間與慢代謝型。目前,已有研究表明，CYP2C19的多態(tài)性對伏立康唑的血藥濃度會產(chǎn)生影響[4-5]。Scholz等[6]的研究顯示，慢代謝型患者服用伏立康唑之后，其藥物暴露量是快代謝型患者的3倍。有研究顯示，當(dāng)伏立康唑的穩(wěn)態(tài)谷濃度高于0.5 mg/L時，治療有效率可明顯提高。然而，對于亞洲人群，當(dāng)穩(wěn)態(tài)谷濃度高于3 mg/L時，肝毒性的發(fā)生率會明顯升高[7]。白種人中只有2%～3%為慢代謝型,而亞洲人慢代謝型比例高達(dá)12%～23%[8]，因此，監(jiān)測伏立康唑的穩(wěn)態(tài)谷濃度對亞洲人群的意義更大。

根據(jù)《伏立康唑個體化用藥指南》[9]，中國人群伏立康唑的血藥濃度治療范圍為0.5～5 mg/L，該患者血藥濃度為10.2 μg/ml，明顯高于正常上限，且患者同時出現(xiàn)了精神類癥狀及視物障礙、肝功能異常等表現(xiàn)，患者出院后一直堅持服用常規(guī)劑量的伏立康唑，并未合用對伏立康唑血藥濃度有明顯影響的藥物，故藥師評估認(rèn)為需要對其進行CYP2C19基因型的檢測。該患者的檢測結(jié)果為CYP2C19*2/*3，屬慢代謝型，使用常規(guī)劑量的伏立康唑會引起血藥濃度明顯升高，與張瑞霞等[10]的研究結(jié)果一致。根據(jù)指南[9]推薦，如果伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度大于10 mg/L，建議停止給藥1次，后續(xù)維持劑量減少50%，并依據(jù)血藥濃度調(diào)整。該患者停藥及調(diào)整維持劑量后，血藥濃度下降明顯，再未出現(xiàn)異常癥狀。因此，對于使用伏立康唑后效果不佳或出現(xiàn)相關(guān)藥物不良反應(yīng)的患者，可以進行CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17基因檢測，依據(jù)結(jié)果確定或調(diào)整給藥劑量。

1.2 案例2：關(guān)注藥物相互作用

1.2.1 病例資料 患者，男性，24歲，52 kg，5年前行腎移植術(shù)，長期口服他克莫司(FK506)緩釋膠囊(Astellas Ireland Co.,Ltd.，進口藥品注冊證號：H20130507，規(guī)格：0.5 mg)[2 mg(早)+1.5 mg(晚)]、嗎替麥考酚酯(1g，bid)與醋酸潑尼松片(5 mg，qd)抗排異治療，F(xiàn)K506谷濃度穩(wěn)定在3 ng/ml左右。近日主因肺結(jié)核合并肺部感染入院治療?；颊呷朐簳r血降鈣素原0.54 ng/ml，白細(xì)胞9.50×109/L，中性粒細(xì)胞百分比83.30%，中性粒細(xì)胞絕對值7.91×109/L，高敏C反應(yīng)蛋白145.43 mg/L，尿素氮7.67 mmol/L，肌酐120.6 μmol/L，F(xiàn)K506谷濃度2.3 ng/ml。入院后給予異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物，同時給予莫西沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、他克莫司抗排異治療。治療5 d后患者仍然間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，感染指標(biāo)也無明顯改善。C類痰涂片為G-桿菌，但痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)均未提示病原學(xué)結(jié)果，G和GM試驗、巨細(xì)胞病毒、流感病毒、支原體衣原體等結(jié)果篩查也均為陰性。結(jié)合氣管鏡下表現(xiàn)，左主支氣管黏膜可見多發(fā)顆粒、結(jié)節(jié)樣改變，右主支氣管黏膜廣泛結(jié)節(jié)樣突起，并見白色壞死物，管腔變窄，不除外合并真菌感染可能。之后在原先藥物的基礎(chǔ)上加用伏立康唑片(Pfizer Italia S.r.l.，進口藥品注冊證號：H20150168，規(guī)格：200 mg)(首劑400 mg，后200 mg q12h維持)治療，5 d后患者仍有間斷發(fā)熱，體溫最高為39.5 ℃，治療效果欠佳，且近1周患者尿量逐漸減少，平均約1 300 ml/d，尿素氮15.51 mmol/L，肌酐152.3 μmol/L，F(xiàn)K506 谷濃度12.4 ng/ml，請臨床藥師協(xié)助診治，指導(dǎo)下一步用藥。

1.2.2 會診意見 建議先監(jiān)測伏立康唑谷濃度，如濃度在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)則停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與伏立康唑，調(diào)整為美羅培南1 g,q8h持續(xù)泵3 h以上，暫予3 d觀察病情變化。如伏立康唑濃度不達(dá)標(biāo)，通知藥師，需結(jié)合兩藥血藥濃度值對伏立康唑和FK506的給藥劑量進行調(diào)整。藥師同時建議繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測降鈣素原、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值和百分比、血沉、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)，復(fù)查G與GM試驗，繼續(xù)寒戰(zhàn)初起時送檢血培養(yǎng)，繼續(xù)留取深部痰標(biāo)本或支氣管鏡下肺泡灌洗液送檢，并動態(tài)監(jiān)測尿素氮、肌酐及尿量變化等。

1.2.3 結(jié)果追蹤 會診后醫(yī)師送檢標(biāo)本測定伏立康唑血藥濃度，結(jié)果為3.9 μg/ml。之后醫(yī)師并未停用伏立康唑，加用美羅培南治療3 d后，患者血降鈣素原0.15 ng/ml、白細(xì)胞為6.80×109/L、中性粒細(xì)胞百分比為73.10%、中性粒細(xì)胞絕對值為4.97×109/L、高敏C反應(yīng)蛋白為74.52 mg/L，可見各項感染指標(biāo)均較會診前有所好轉(zhuǎn)，體溫峰值降至38.1 ℃，G和GM試驗復(fù)查仍然陰性。治療第5天時，F(xiàn)K506谷濃度18.5 ng/ml，尿素氮18.26 mmol/L，肌酐180.3 μmol/L，尿量不到1 000 ml/d，臨床藥師建議可停用伏立康唑，并繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測FK506的血藥濃度、各項感染指標(biāo)和腎功能指標(biāo)，醫(yī)師采納。停用2 d后，感染指標(biāo)繼續(xù)下降，F(xiàn)K506谷濃度8.4 ng/ml，停用5 d后，患者感染指標(biāo)、體溫、尿量等恢復(fù)正常，F(xiàn)K506谷濃度3.6 ng/ml、尿素氮8.0 mmol/L、肌酐125.6 μmol/L。

1.2.4 意見分析 該患者長期服用免疫抑制劑，因結(jié)核合并肺部感染入院治療，根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[11]，初期可單獨選用喹諾酮類藥物，該患者選用哌拉西林他唑巴坦與莫西沙星聯(lián)合治療，抗菌譜廣，但治療5 d效果不佳，結(jié)合患者的免疫抑制狀態(tài)與支氣管鏡檢下表現(xiàn)，雖無微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范(2019版)》[12]，符合擬診標(biāo)準(zhǔn)。曲霉病與結(jié)核病伴發(fā)率很高，肺結(jié)核患者常會伴發(fā)支氣管黏膜上皮受損，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，凈化作用減弱，寄居在口咽部的真菌易于下行侵犯肺組織；此外，結(jié)核的滲出、增生、干酪及空洞病變也容易造成肺組織的損害，有報道，肺結(jié)核合并曲霉菌約占到91.66%[13]，此類患者經(jīng)內(nèi)科治療仍有反復(fù)咯血，肺結(jié)核常遷延不愈。根據(jù)《美國感染病學(xué)會曲霉病診斷處理實踐指南》、《慢性肺曲霉菌病診斷和治療臨床指南解讀》和《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識》，伏立康唑是多數(shù)患者治療和預(yù)防曲霉病的首選藥物[14]。同時，有研究顯示，伏立康唑在健康受試者和肺移植患者肺組織滲透性最好，是目前治療肺組織及深部曲霉菌感染的最好選擇[15]。因此，該患者加用伏立康唑進行診斷性治療，但5 d后效果不佳，一方面考慮伏立康唑血藥濃度或不達(dá)標(biāo)，一方面考慮患者缺乏病原學(xué)依據(jù)，G和GM試驗連續(xù)檢測2次結(jié)果均為陰性，可能非真菌感染。

由于移植受者存在個體差異，同時受到遺傳、環(huán)境和多種藥物間相互作用等因素的影響，所以藥物在其體內(nèi)的代謝過程差異較大[16]。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，近1周患者FK506血藥濃度逐漸上升至12.4 ng/ml，同時伴尿素氮、肌酐、血鉀等指標(biāo)升高，尿量減少，不排除因伏立康唑與他克莫司的相互作用導(dǎo)致后者腎毒性增加。伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 的底物，也是肝藥酶的強抑制劑。他克莫司是CYP3A4 和 CYP3A5的底物，二者聯(lián)用時，伏立康唑能通過抑制肝藥酶活性，減慢他克莫司的代謝，從而導(dǎo)致FK506谷濃度升高[17]。藥物腎毒性對于腎移植術(shù)后患者來說，已成為導(dǎo)致器官失功的重要危險因素之一。研究表明，當(dāng)FK506血藥濃度高于目標(biāo)濃度上限，或者腎移植患者腎功能出現(xiàn)異常時，他克莫司的不良反應(yīng)風(fēng)險明顯增大[18]。根據(jù)《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》，在他克莫司、MPA類藥物和激素的聯(lián)合方案中，術(shù)后1年以上FK506的目標(biāo)谷濃度宜控制在5～10 ng/ml[19]。

藥師建議先終止抗真菌治療，結(jié)合痰涂片為革蘭氏陰性菌，患者高熱不退，將抗感染藥物更換為美羅培南，同時結(jié)合患者的肌酐清除率及美羅培南的PK/PD特點[20]，建議給藥方案為1 g,q8h 泵注3 h，以更好地發(fā)揮其在體內(nèi)的抗菌作用。醫(yī)師開始未接納，患者的腎功能逐漸惡化，停用伏立康唑后各項指標(biāo)及FK506谷濃度逐漸降至正常，從而證實了臨床藥師的推斷。因此，藥師對于同時應(yīng)用了幾種藥物的患者，尤其是移植術(shù)后等特殊人群，需密切注意藥物之間的相互作用。

1.3 案例3：識別藥物不良反應(yīng)

1.3.1 病例資料 患者，男性，21歲，軍事訓(xùn)練跑中出現(xiàn)高熱、意識不清、乏力、走路搖擺，惡心嘔吐等癥狀。發(fā)病7 h后入院，測體溫39.5 ℃，給予物理降溫、擴容補液等對癥處理，體溫降至38.6 ℃。惡心、嘔吐2次，嘔吐物未見明顯異常。生化檢查結(jié)果：ALT為20.4 U/L，AST為35.9 U/L，尿素氮為7.35 mmol/L，肌酐值154.47 μmol/L，尿酸為361.9 μmol/L，總蛋白為85.5 g/L，白蛋白為50.9 g/L，血鉀3.87 mmol/L，二氧化碳總量18.8 mmol/L，肌酸激酶為440 U/L，肌酸激酶同工酶為30.90 U/L，乳酸脫氫酶為264.2 IU/L，肌紅蛋白為2 423.7 ng/ml,全血肌鈣蛋白I 為0.23 ng/ml。血常規(guī)：血紅蛋白為158 g/L,白細(xì)胞為13.10×109/L,血小板為249×109/L,中性粒細(xì)胞為11.77×109/L,中性粒細(xì)胞百分比為78.9%。凝血功能：D-二聚體為 314 μg/L,纖維蛋白降解產(chǎn)物為1 300 μg/L,纖維蛋白原為2.2 g/L,凝血酶原時間為11.2 s，活化部分凝血活酶時間為35.4 s。入院診斷：熱射病、橫紋肌溶解、急性腎損傷、心肌勞損、代謝性酸中毒。入院后予以冰毯物理降溫、擴容補液、奧美拉唑抑酸、比阿培南抗感染等支持治療，患者體溫始終波動在38.0 ℃左右，對癥治療3 d后患者意識逐漸恢復(fù)正常，呼吸平穩(wěn)，體溫正常，肌紅蛋白、肌酸激酶均較前明顯下降，余指標(biāo)未見異常，但血常規(guī)中部分指標(biāo)持續(xù)減低，白細(xì)胞為2.70×109/L,中性粒細(xì)胞為1.31×109/L,中性粒細(xì)胞百分比為48.60%,血小板為67×109/L，請臨床藥師協(xié)助診治，指導(dǎo)下一步用藥。

1.3.2 會診意見 患者各項指標(biāo)及病情好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)骨髓抑制和血小板減少，不排除比阿培南或奧美拉唑的不良反應(yīng)，目前患者無明顯感染征象，建議先停用比阿培南，停藥后繼續(xù)監(jiān)測白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板等指標(biāo)變化，如無好轉(zhuǎn)則停用奧美拉唑，換成H2受體拮抗劑進行抑酸治療。

1.3.3 結(jié)果追蹤 醫(yī)師采納意見，當(dāng)日即停用比阿培南，患者一般情況良好。停用第2天白細(xì)胞為4.70×109/L，中性粒細(xì)胞為3.31×109/L，血小板為90×109/L，停用第3天白細(xì)胞為5.90×109/L，中性粒細(xì)胞為5.67×109/L，血小板為136×109/L，停用第4天白細(xì)胞為6.4×109/L，中性粒細(xì)胞為6.24×109/L，血小板為214×109/L。

1.3.4 意見分析 熱射病是由于暴露于熱環(huán)境和/或劇烈運動所致的機體產(chǎn)熱與散熱失衡，以核心溫度升高>40 ℃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常為特征，并伴有多器官損害的危及生命的臨床綜合征[21]。熱射病后器官受損表現(xiàn)主要有中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、凝血功能紊亂、心臟及肝腎功能受損、呼吸急促、消化道出血等，但不包括骨髓抑制。該患者發(fā)病初期主要以意識障礙、心肌和橫紋肌受損為主，凝血指標(biāo)除血小板外始終正常，未見出血表現(xiàn)。熱射病合并DIC時，凝血功能障礙可表現(xiàn)為纖維蛋白原和血小板進行性下降，纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體升高或陽性，凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間明顯延長，抗凝血酶活性下降。這些常規(guī)凝血項目通常在熱射病發(fā)生后1～3 d出現(xiàn)異常，合并DIC患者亦可在數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)明顯異常[21]。因此,臨床藥師認(rèn)為，患者在病情和指標(biāo)好轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)上，血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞持續(xù)減低應(yīng)與原發(fā)病關(guān)聯(lián)不大，不能排除是藥物影響所致。

該患者既往無藥物及食物過敏史，此次應(yīng)用的藥物主要有注射用奧美拉唑、人血白蛋白、碳酸氫鈉注射液、注射用比阿培南。臨床藥師認(rèn)為可能引起骨髓抑制的藥物為比阿培南和奧美拉唑。

比阿培南是一種新型的1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物，在血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：溶血危象、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板增多或減少、凝血酶原時間延長[22]。文獻報道比阿培南的不良反應(yīng)較少，發(fā)生率約10%，與其他碳青霉烯類藥物差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主要表現(xiàn)為藥物性肝損傷、白細(xì)胞減少、胃腸道不適，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及皮疹，停藥后大多可恢復(fù)[23-25]。另一項多中心隨機對照臨床試驗顯示，比阿培南不良反應(yīng)和藥物相關(guān)化驗指標(biāo)異常的發(fā)生率分別為4.65%和17.05%，停藥后均可恢復(fù)[26]。

奧美拉唑為抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹脹、惡心、消化不良、便秘及肝功能異常，血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)較為少見，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少以及溶血性貧血[27-28]。目前，奧美拉唑?qū)е卵“鍦p少的機制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：①抑制巨核細(xì)胞生成或?qū)ζ溆兄苯佣拘宰饔茫鹪煅杉?xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)的缺陷，導(dǎo)致造血障礙[29]。②藥物具有一定抗原性，機體可產(chǎn)生藥物依賴性抗體，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致血小板減少[30]。

本例患者的感染指標(biāo)和癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但血小板減少，機體處于應(yīng)激狀態(tài)，為避免出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍，奧美拉唑有更強的應(yīng)用指征，同時奧美拉唑引起骨髓抑制的幾率更低，因此臨床藥師建議先停用比阿培南，動態(tài)觀察指標(biāo)變化，再決定下一步藥物調(diào)整方案。停藥后連續(xù)3 d，該患者血常規(guī)指標(biāo)均逐步恢復(fù)正常，進一步驗證可能是比阿培南導(dǎo)致了骨髓抑制的不良反應(yīng)，也為臨床使用該藥時的藥學(xué)監(jiān)護點提供了新的臨床依據(jù)。

2 臨床藥師參與會診的要點及體會

近年來，隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展，越來越多的臨床藥師參與到病例會診當(dāng)中，并發(fā)揮出重要的作用，使得這項工作也越來越受到臨床的認(rèn)可。但究竟從何處切入，可以更好地給臨床治療提供切實可行的方案建議,是亟待突破的難點。

在開展藥學(xué)會診的過程中，可以由不同?？频呐R床藥師組成知識互補的專業(yè)團隊，在扎實學(xué)習(xí)醫(yī)藥理論知識和掌握相關(guān)診療指南的基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床需求,運用臨床思維，并積極運用基因檢測、血藥濃度測定、藥物相互作用篩查、以及敏銳的不良反應(yīng)洞察力等，從精準(zhǔn)用藥、安全用藥的細(xì)節(jié)入手，更加有效地與醫(yī)護團隊形成互補，真正參與到臨床治療方案的制定中。