去乙酰毛花苷注射液?jiǎn)未戊o推聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊、螺內(nèi)酯片致洋地黃中毒一例

孫吉利,張紅濤，張 艷

1 病例資料

患者,老年男性,94歲,因發(fā)作性胸悶、胸痛10年,加重伴憋喘2 d,于2020年2月1日入院,2 d前無誘因再次出現(xiàn)胸悶、胸痛加重,夜間明顯,含速效救心丸可以緩解,伴憋氣,有咳嗽、咳痰,無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,無發(fā)熱、寒戰(zhàn)?；颊咚卟?有夜間陣發(fā)性呼吸困難,端坐呼吸,飲食不佳,其余正常。患者既往有不穩(wěn)定性心絞痛10余年,充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)、高血壓性腎病6年,前列腺增生病史多年,慢性腎功能不全2年,老年性心臟瓣膜病4年。長期服用螺內(nèi)酯片(20 mg口服，1次/d)、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊(0.2 mg口服，每晚1次)、百令膠囊(2 g口服，3次/d)、富馬酸比索洛爾片(5 mg口服，1次/d)、呋塞米片(20 mg口服,1次/d)、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(IV)(50 mg口服,1次/d)、尿毒清顆粒(5 g口服,3次/d)、阿普唑侖(0.8 mg口服,晚睡前)、硫酸氫氯吡格雷片(75 mg口服,1次/d)、芪藶強(qiáng)心膠囊(1.2 g口服，3次/d)。無藥物和食物過敏史。

入院體格檢查:身高170 cm,體重50 kg,體溫35.8 ℃,呼吸16次/min,血壓88/69 mmHg,聽診心率72次/min,心律絕對(duì)不齊,第一心音強(qiáng)弱不等,A2>P2,心臟三尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期雜音,頸靜脈無怒張,雙側(cè)足背輕度凹陷性水腫,其余未見異常。心電圖:房顫律,多導(dǎo)聯(lián)ST-T缺血性改變。超聲心動(dòng)圖:右心大主動(dòng)脈瓣退變并反流(少量)，二尖瓣退變并反流(少量)，三尖瓣反流(大量)，肺動(dòng)脈高壓(輕度)，左室射血分?jǐn)?shù)54%，右心增大，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓46 mmHg。2月1日因患者心力衰竭癥狀較重,且合并心房顫動(dòng),單次給予去乙酰毛花苷注射液0.2 mg靜脈推注?？紤]患者腎功能不全,2月2日查地高辛血藥濃度為2.82 ng/ml,鉀4.6 mmol/L,Scr 159.47 μmol/L,地高辛血藥濃度過高,立即停止再次給藥;2月7日查地高辛血藥濃度為4.36 ng/ml,鉀4.93 mmol/L,Scr 164.75 μmol/L,在此住院期間患者一直未用其他任何劑型的洋地黃類藥物,但地高辛血藥濃度持續(xù)升高,請(qǐng)臨床藥師會(huì)診,藥師建議立即停用螺內(nèi)酯片、芪藶強(qiáng)心膠囊,其余藥物不變,在此期間患者有惡心、嘔吐、嗜睡癥狀,復(fù)查心電圖未見明顯異常;2月11日查地高辛血藥濃度為3.47 ng/ml,鉀4.53 mmol/L,Scr 137.03 μmol/L,患者惡心、嘔吐、嗜睡癥狀減輕;2月17日復(fù)查地高辛血藥濃度為2.17 ng/ml,鉀4.63 mmol/L,Scr 141.92 μmol/L,患者無惡心、嘔吐、嗜睡癥狀。

2 討論

本例患者因心力衰竭加重合并心房顫動(dòng),應(yīng)用單次去乙酰毛花苷注射液0.2 mg靜推,考慮患者高齡且存在腎功能不全(eGFR約18 ml/min),為安全起見,醫(yī)生次日查地高辛血藥濃度,發(fā)現(xiàn)洋地黃中毒,患者除惡心、嘔吐、嗜睡外無其他癥狀。此后未再使用洋地黃類藥物,但地高辛血藥濃度持續(xù)升高,考慮芪藶強(qiáng)心膠囊、螺內(nèi)酯可能會(huì)影響地高辛血藥濃度,均停藥。4 d后復(fù)查地高辛血藥濃度有所下降,考慮此例洋地黃中毒,主要為患者腎功能不全及芪藶強(qiáng)心膠囊、螺內(nèi)酯片聯(lián)合用藥所致。去乙酰毛花苷為強(qiáng)心苷類藥物,在體內(nèi)主要通過快速代謝為地高辛起作用,其靜脈給藥不受吸收干擾，起效迅速，約10～30 min起效,常用于急性心功能不全等,其半衰期為33～36 h,主要經(jīng)腎臟排泄,故對(duì)于老年患者,尤其腎功能不全的患者,需謹(jǐn)慎使用。因治療窗較窄,治療濃度與中毒濃度有交叉,因此在使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其血藥濃度(尤其腎功能不全的患者),宜控制在0.5～0.9 ng/ml[1]。

洋地黃類藥物中毒存在較多的原因,與患者的年齡、性別、體重、腎功能、治療方案、聯(lián)合用藥、電解質(zhì)水平均有較大聯(lián)系[2],因此對(duì)于應(yīng)用此類藥物的患者,尤其是易中毒的高危患者，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)人情況及地高辛血藥濃度,調(diào)整給藥方案,以保證用藥安全、有效。去乙酰毛花苷主要代謝為地高辛通過腎臟排出,呂天益等[3]對(duì)637例地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析,發(fā)現(xiàn)地高辛血藥濃度與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān),隨著肌酐清除率的降低,地高辛血藥濃度升高,發(fā)生洋地黃中毒的風(fēng)險(xiǎn)增高,此例患者肌酐清除率約18 ml/min,發(fā)生洋地黃中毒的風(fēng)險(xiǎn)極高。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2018年)中螺內(nèi)酯在心衰治療中有著重要的作用,常與ACEI/ARB、β受體阻斷劑聯(lián)合使用,但與洋地黃類藥物合用會(huì)抑制地高辛在腎小管的分泌,降低洋地黃類藥物的排泄,螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物還可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng),引起地高辛血藥濃度升高[4]。芪藶強(qiáng)心膠囊的主要成分含有葶藶子、香加皮、黃芪、陳皮等多種中藥成分,其對(duì)于心力衰竭引起的臨床癥狀具有很好的改善作用。芪藶強(qiáng)心膠囊中的葶藶子具有類似洋地黃的作用,且其毒毛旋花苷的作用強(qiáng)度相似,其中所含的毒毛旋花子配基、伊夫雙苷、糖芥苷、葶藶苷和伊夫單苷,都可能引起地高辛血藥濃度升高[5-6]。李琳等[6]研究證明，地高辛聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊會(huì)導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高,在芪藶強(qiáng)心膠囊停用或減量時(shí),地高辛血藥濃度會(huì)顯著下降。陳穎萍等[7]研究中，香加皮含有杠柳毒苷,杠柳毒苷的苷元與洋地黃苷元為同分異構(gòu)體,在地高辛化學(xué)發(fā)光酶免疫藥物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)時(shí)會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度升高。芪藶強(qiáng)心膠囊中的葶藶子、黃芪、陳皮中大量的黃酮類化合物,也會(huì)引起地高辛血藥濃度檢測(cè)出現(xiàn)偏差[8]。

綜上所述，對(duì)于腎功能不全的患者，應(yīng)用洋地黃類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,尤其是CKD4-5期的患者,可能單用1次即可導(dǎo)致中毒的發(fā)生。對(duì)于心力衰竭患者，地高辛與螺內(nèi)酯、芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合應(yīng)用較為常見,建議從小劑量起始,并注意在聯(lián)合用藥時(shí)的相互作用,提醒醫(yī)生注意監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度,以避免洋地黃中毒的發(fā)生。