度洛西汀聯(lián)合普瑞巴林治療陰部神經(jīng)痛的臨床觀察

袁利剛，萬成福

0 引言

陰部神經(jīng)痛(Pudendal neuralgia,PN)是指沒有任何器質(zhì)性病變可以解釋的陰部神經(jīng)受損導(dǎo)致其分支所支配區(qū)域的疼痛[1-2]，這類疼痛往往難以被理解。PN的病因不明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是臨床上難治性神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)疾病之一。普瑞巴林的分子結(jié)構(gòu)同中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)相近，可競爭性同電壓依賴Ca2+通道的a2δ亞單位特異性結(jié)合[3]，是臨床中治療NP的一線用藥，但在臨床中部分PN患者的鎮(zhèn)痛效果欠佳；度洛西汀是5-羥色胺和去甲腎上腺素雙通道再攝取抑制劑，可以抑制兩者在腦干內(nèi)痛覺下行抑制系統(tǒng)中的再攝取而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[4]，對神經(jīng)病理性疼痛也有較好的治療效果。因此，我們將這兩藥聯(lián)合用于治療PN，希望為PN患者提供更好的治療效果。

1 方法

1.1 一般資料 2018年2月至2019年8月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛門診收治PN患者51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲，性別不限，經(jīng)我院門診明確診斷為PN。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：陰部神經(jīng)分布區(qū)域[從肛門到陰莖(陰蒂)]的疼痛；坐位時疼痛顯著加重；患者夜間不會因?yàn)樘弁从绊懰?；診斷性陰部神經(jīng)阻滯后患者的疼痛明顯減輕；不伴有客觀感覺障礙。②病程超過1個月且VAS評分≥5分。③無嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器疾病。④無癲癇、血液病、妊娠及藥物濫用史。⑤能夠定期接受隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①阿片類藥物成癮者；②有精神疾病和智力障礙不能完成各類評分者。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共有42例患者納入本試驗(yàn)，男9例，女33例，年齡31～76歲，平均年齡為(42.14±12.48)歲。

1.2 治療方法 按隨機(jī)序號法將所有患者平均分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組：普瑞巴林 (輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：J20100102，規(guī)格：75 mg)，初始劑量為75 mg，每12小時1次口服；1周內(nèi)根據(jù)鎮(zhèn)痛效果可逐漸增加至150 mg，每12小時1次口服[6]。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊(禮來制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20110318，規(guī)格：60 mg)，初始劑量30 mg睡前口服，3 d后加量至60 mg，治療前需要2周洗脫期(停用其他鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥)。對照組則單純使用普瑞巴林，用法同試驗(yàn)組。試驗(yàn)期間患者禁止服用其他藥理作用相近藥物，但可以使用相關(guān)輔助藥物，例如防治惡心嘔吐、通便等藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 視覺模擬評分(Visual analogue scale,VAS):觀察患者用藥前、用藥后4、8及12周的疼痛改善情況，并記錄VAS評分。0分為無疼痛，10分為難以忍受的最強(qiáng)疼痛。睡眠評分：在上述各時間點(diǎn)，觀察患者睡眠質(zhì)量，使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)量表進(jìn)行評分，0～5分為睡眠質(zhì)量很好，6～10分為睡眠質(zhì)量良，11～15分為睡眠質(zhì)量一般，16～21分為睡眠質(zhì)量差。抑郁評分：在上述時間點(diǎn)，使用健康問卷抑郁量表(Patient health questionnaire-9,PHQ-9)評價(jià)患者的抑郁情況，評定標(biāo)準(zhǔn)：0～5分為無抑郁癥，6～9分為輕度抑郁癥，10～14分為中度抑郁癥，15～19分為重度抑郁癥，20～27分為極重度抑郁癥。不良反應(yīng)：試驗(yàn)期間記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括惡心、便秘、頭暈、嗜睡、外周水腫。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料 本次研究共納入42例患者，其中2例患者失訪，1例患者因不能耐受藥物不良反應(yīng)退出本試驗(yàn)，總樣本數(shù)為39例，其中試驗(yàn)組19例，對照組20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料情況

2.2 兩組VAS評分比較 與治療前相比，兩組患者治療后4、8、12周的VAS評分均顯著降低(P<0.01)，且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時間點(diǎn)VAS評分比較(分)

2.3 兩組PSQI評分比較 與治療前相比，兩組患者治療后4、8、12周睡眠評分均降低(P<0.01)，治療后8、12周試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組抑郁評分比較 與治療前相比，兩組患者治療后4、8、12周抑郁評分均顯著降低(P<0.01)，同時，試驗(yàn)組抑郁評分低于對照組(P<0.05)。見圖1。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后各時間點(diǎn)PSQI評分比較

圖1 兩組各時間點(diǎn)PHQ-9評分比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

PN是臨床上常見的一種慢性神經(jīng)病理性疼痛，疼痛位于男性陰莖、陰囊以及女性的大小陰唇、會陰區(qū)和肛門直腸區(qū)，多為單側(cè)發(fā)病。其病因尚不清楚，可能多種因素并存，通?？砂l(fā)生于會陰區(qū)外傷后、妊娠分娩后、盆腔肛周手術(shù)后以及會陰區(qū)放射治療后，多種原因可造成陰部神經(jīng)走行過程中發(fā)生黏連或卡壓，進(jìn)而導(dǎo)致其神經(jīng)支配區(qū)的疼痛[7-8]。長期病痛折磨以及“羞于啟齒”的位置經(jīng)常會導(dǎo)致患者焦慮抑郁，焦慮抑郁的情緒又會加重疼痛，形成惡性循環(huán)。因此，臨床上部分PN患者單純應(yīng)用普瑞巴林鎮(zhèn)痛效果不佳。

度洛西汀是一種5-HT和NE雙通道再攝取強(qiáng)效抑制劑[9-11]，已被國際疼痛研究協(xié)會(IASP)推薦為治療偏頭痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)痛等多種神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。關(guān)于度洛西汀的一項(xiàng)納入了9項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照研究治療的Meta分析[12]顯示，20～120 mg劑量時患者不良反應(yīng)較小。有報(bào)道，度洛西汀的最佳鎮(zhèn)痛劑量是60 mg/d，患者依從性高，一般在1周左右起效[13]。度洛西汀能打破“疼痛-焦慮,抑郁-疼痛”的惡性循環(huán)[14]，抑郁程度越重的患者應(yīng)用度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果越好。

本研究中，兩組患者治療后各時間點(diǎn)VAS及PSQI評分均顯著降低，說明鈣通道阻滯劑普瑞巴林可緩解PN患者的疼痛。同對照組相比，試驗(yàn)組治療后4、8、12周VAS評分下降更為明顯，治療后8、12周PSQI評分下降也更為明顯，顯示在應(yīng)用鈣通道阻滯劑的基礎(chǔ)上加用痛覺下行抑制系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥(度洛西汀)的鎮(zhèn)痛效果更加明顯，體現(xiàn)出多靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛模式的優(yōu)勢。PN復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制決定了其治療的難度，臨床實(shí)踐中多方法多靶點(diǎn)的綜合治療是目前治療PN的趨勢。

PHQ-9是臨床上使用非常廣泛的抑郁程度問卷自我報(bào)告量表，具有便捷、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)[15]，其中包括的9個條目能夠包含美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(第4版)所有抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，能夠準(zhǔn)確評估抑郁癥的嚴(yán)重程度。本研究中，兩組患者治療前PHQ-9平均評分為19.87，已經(jīng)接近重度抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療后，兩組患者PHQ-9均下降，且試驗(yàn)組低于對照組，說明度洛西汀在調(diào)節(jié)痛覺傳導(dǎo)功能的同時，能很好地調(diào)節(jié)患者心理情緒狀態(tài)，改善患者抑郁狀態(tài)，比較適用于PN患者。

本研究中，兩組患者惡心、便秘、頭暈、嗜睡及周圍水腫的發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均有1例患者發(fā)生周圍水腫，但程度均較輕，同患者及家屬積極溝通后仍繼續(xù)治療。其余不良反應(yīng)均為一過性，對整個試驗(yàn)沒有影響。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合普瑞巴林可以更有效地緩解陰部神經(jīng)痛，改善患者睡眠質(zhì)量的同時，能夠更好地緩解患者抑郁狀態(tài)，可安全應(yīng)用于臨床。