中性粒淋巴細(xì)胞比率在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中的意義

屈斌，高弼虎通信作者

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎臟內(nèi)科，遼寧 大連 116001)

0 引言

最新數(shù)據(jù)顯示，2017年全球CKD病例數(shù)為7億，全球CKD患病率估計為9.1%[1]。這給人們帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。既往研究表明，炎癥和氧化應(yīng)激在CKD的發(fā)病機制中起著重要作用，基于此，越來越多的炎癥標(biāo)記物被廣泛研究，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細(xì)胞介素6(IL-6)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等等，但是，目前各國各地區(qū)發(fā)展不平衡，醫(yī)療水平也不盡相同，許多基層醫(yī)院難以普及，且價格昂貴，因此也就限制了在臨床的應(yīng)用。最近，一種新的炎性標(biāo)記物出現(xiàn)在大家的視野中，中性粒淋巴細(xì)胞比率(NLR)，它結(jié)合了兩種白細(xì)胞亞型特點，反映了機體中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的變化情況，NLR升高表明中性粒細(xì)胞的相對升高和或淋巴細(xì)胞的相對減少。NLR相比上述提到的幾種炎性標(biāo)記物，較易檢測，且不需額外檢測，在血常規(guī)檢查中就能清楚顯示出其值大小。最近，NLR的研究也就越來越多。

據(jù)報道，高NLR水平可預(yù)測各種急慢性病的不良結(jié)局，如呼吸系統(tǒng)疾病，急性肺栓塞[2]、慢性阻塞性肺疾病急性加重[3]、哮喘[4]、非小細(xì)胞肺癌[5]，心血管疾病，如心衰，急性冠脈綜合征等[6-8]、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[9]、糖尿病足[10]、SLE[11]等等患者的不良結(jié)局。在腎臟病中，NLR與急性腎損傷診斷與預(yù)后[12]、腎移植急性排斥反應(yīng)[13]以及慢性腎臟病患者的死亡風(fēng)險顯著相關(guān)[14]。結(jié)果表明，NLR可作為獨立預(yù)測腎臟病患者死亡率及預(yù)后的又一新指標(biāo)。本文旨在探討NLR在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中的研究進展。

1 NLR對蛋白尿的預(yù)測作用

早在2014年EmineBinnetoglu等人[15]為探討CKD患者(無糖尿病)NLR與蛋白尿的關(guān)系，進行ROC分析。NLR值為1.94時，敏感性為69%，特異性為60%，相關(guān)性分析表明蛋白尿與NLR呈中度正相關(guān)(r=0.3，P=0.013)，多元回歸分析表明NLR還是CKD患者蛋白尿的獨立預(yù)測因子。2017年的一研究證實了EmineBinnetoglu等人[16]的觀點，NLR與蛋白尿呈正相關(guān)(P=0.004，r=0.311)。

2 NLR與慢性腎臟病患者死亡及預(yù)后的關(guān)系

心血管疾病(CVD)是一種常見病，也是CKD及終末期腎病(ESRD)患者最常見的死亡原因。

在CKD患者中，研究表明NLR被認(rèn)為是死亡率的臨床預(yù)測因子。在2103年土耳其Ismail Kocyigit等人[17]對105例CKD4期患者研究發(fā)現(xiàn)，在校正后的多因素Cox回歸模型中，只有NLR和肌酐清除率(Ccr)與CKD4進展相關(guān)。以Ccr下降＞5mL/min/年為快速進展，以Ccr下降＜5mL/min/年為緩慢進展。結(jié)果NLR≥3的患者進展率明顯高于NLR＜3的患者(2.6±1.6vs5.4±3.3，P＜0.001)，以NLR比值≥3作為判斷快速進展的臨界值時，NLR的敏感性和特異性分別為79%和69%。ROC面 積 為0.714(95%CI：0.618-0.798，P＜0.0001)。但是2018年的一項研究對以上結(jié)論提出了質(zhì)疑，OrcunAltunoren及其同事在Sutcu Imam[18]大學(xué)附屬醫(yī)院選取了740例2-4期CKD患者，隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高NLR(≥2.76)和低NLR(＜2.76)達(dá)到終點(CKD5或者腎臟替代治療)百分比沒有差異，在Cox回歸分析中，NLR不是到達(dá)終點的獨立預(yù)測因子。

最近，日本研究者RyotaYoshitom等人[19]前瞻性觀察研究350名1-4期慢性腎臟病患者。終點是需要透析或死亡。多變量分析顯示，與低NLR(＜1.86)組相比，高NLR(＞1.87)組的綜合預(yù)后風(fēng)險比(HR)顯著增加(HR為1.67，95%可信區(qū)間為1.02-2.77)。通過多變量線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR與eGFR負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=-0.23。Qiongjing Yuan等人[20]在中國22個省的28個城市的39個中心招募了938名具有完整NLR和其他相關(guān)臨床變量的1-4期CKD患者(年齡18-74歲)。用Cox回歸分析估計NLR與包括終末期腎病(ESRD)、心血管事件(CVD)或全因死亡率在內(nèi)的預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示，只有在CKD分期4的患者中，NLR與上述終點事件的風(fēng)險才有關(guān)聯(lián)。這與土耳其研究者結(jié)論明顯相反，可能的原因是兩項研究對結(jié)局定義不一。

在腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)患者中，NLR依舊可作為全因死亡及心血管死亡的獨立預(yù)測因子。中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院Xin An等人[21]納入138名PD患者和60名健康人群，結(jié)果認(rèn)為PD組患者NLR基線水平明顯高于健康對照組，在PD患者中，高NLR組(＞3.5)與低NLR組(＜3.5)相比病死率和心血管死亡率的發(fā)生率更高(51.5% vs 22.3%，P=0.006，38% vs 7.6%，P=0.003)。多因素分析顯示，高NLR值是全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素。隨后他的同事劉新輝Xinhui Liu[22]分析1778名PD患者，發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)論，高NLR(＞2.87)的患者其3年全因死亡風(fēng)險、CVD以及感染相關(guān)的死亡風(fēng)險分別為低NLR患者的1.067倍、1.072倍，1.057倍，但感染相關(guān)死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義。

最近，朝陽醫(yī)院Xiangxue Lu等人[23]指出，在NLR≥4.5的患者中，心血管死亡率和全因死亡率的累積發(fā)生率都顯著更高。綜上所述，高NLR是腹膜透析患者全因死亡及心血管死亡強有力的預(yù)測因子。

在血液透析(Hemodialysis dialysis，HD)患者中，NLR也是全因死亡及心血管死亡的獨立預(yù)測因子。早在2014年，日本Tomoko Abe等人[24]前瞻性研究86例HD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在調(diào)整Cox比例風(fēng)險模型中，NLR＞3.72組患者發(fā)生心血管事件的相對危險度為3.02(95%CI為1.32-8.00)，根據(jù)NLR的大小分為四組(1.19-2.78，2.89-3.67，3.72-4.60，4.66-10.75)，第四分位數(shù)與第一分位數(shù)相比，心血管事件風(fēng)險增加9.61倍(95%CI 2.56-62.38)。Georges Ouellet等人[25]2016年研究納入5782例HD患者，采用多變量Cox回歸計算NLR對全因生存的調(diào)整危險比HR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對人口統(tǒng)計學(xué)和臨床協(xié)變量進行調(diào)整后，NLR大于3.88是1年死亡率的重要預(yù)測因子(HR=1.96；95%CI：1.57-2.44)。NLR大于3.80是第2年死亡率的重要預(yù)測因子(HR=2.04；95%CI：1.46-2.84)。NLR大于3.87是第3年死亡率的重要預(yù)測因子(HR=1.69；95%CI：1.12-2.55)。進一步行ROC曲線分析，預(yù)測HD開始后1年的病死率(靈敏度為56%，特異度為70.4%，約登指數(shù)為0.26，ROC線下面積為0.663)，雖然相對中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞計數(shù)預(yù)測死亡率的特異性略高于NLR，但它們的敏感性較差，它們在ROC曲線下的面積相當(dāng)(分別為0.65、0.66和0.56)，隨訪至第2年和第3年的結(jié)果相似?？偟膩碚f，NLR預(yù)測價值還是值得期待的。

國外另一項研究，Christina Catabay等人[26]2017年對108548例血液透析患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論是否調(diào)整多因素模型，NLR都顯示出其增加的死亡率風(fēng)險，基線和時協(xié)變量COX模型的風(fēng)險比(HR)分別為1.94(95%CI1.87-2.02)和4.54(95%CI4.34-4.75)。為了評估其在HD患者死亡率的預(yù)測價值，通過增加NLR基線水平，與原預(yù)測模型相比，1年死亡率的ROC曲線下面積(AUROC)和凈重新分類指數(shù)(NRI)分別增加為0.018，9.5%，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。提示NLR不但是HD患者死亡的獨立預(yù)測因子，而且相比其他指標(biāo)(年齡、性別、種族和民族、血管通道類型、體重指數(shù)(BMI)和spKt/V等)更有預(yù)測價值。有趣的是隨后2018年復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院Fangfang XIANG等人[27]研究發(fā)現(xiàn)在355名HD患者中，在未調(diào)整的Cox回歸分析中，NLR與全因死亡率顯著相關(guān)(HR 1.095; 95% CI, 1.026-1.170，P=0.007)，但是在添加了單核淋巴細(xì)胞比率MLR變量調(diào)整時，這種顯著性會即刻消失。Mustafa Yaprak等人[28]也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，一項納入80HD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血小板淋巴細(xì)胞比率PLR比NLR更有預(yù)測價值。綜上相比NLR，MLR與PLR預(yù)測價值更高，可能原因是血小板與單核細(xì)胞所代表的功能差異引起，高MLR或PLR代表著更加嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，但需要更多的臨床研究來證實。

3 NLR與慢性腎臟病腎功能的關(guān)系

NLR升高與腎功能障礙相關(guān)，OrcunAltunoren等人[29]發(fā)現(xiàn)，高NLR組患者eGFR明顯低于低NLR組(39.4±12.0 vs 41.6±12.0，P=0.03)，這與Ismail Kocyigit[17]的結(jié)論類似。Qiongjing Yuan等人[20]的研究也證實了這點。在PD患者中，Xin An等人[21]研究認(rèn)為NLR＜3.5的PD患者其殘余腎功能高于NLR＞3.5的PD患者。但在Tomoko Abe的研究中，NLR與HD患者血清肌酐無關(guān)，可能的原因是HD患者殘余腎功能喪失，體內(nèi)肌酐水平與患者近期飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)，較高的血清肌酐表明患者營養(yǎng)狀況較好。

4 CKD患者NLR升高的可能機制

人們普遍認(rèn)為尿毒癥癥狀是由尿毒癥毒素在尿毒癥患者體內(nèi)積聚引起的。在90多種尿毒癥物質(zhì)中，吲哚硫酸鹽(IS)是研究最多的一種，是尿毒癥物質(zhì)的代表。在CKD患者中，血清IS高水平組總病死率和CVD病死率均較高[30]。Satoyasu Ito等人[31]在腺嘌呤腎病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NLR和血清吲哚硫酸鹽(IS)水平升高。熒光激活細(xì)胞分選顯示，髓系祖細(xì)胞增多，淋巴祖細(xì)胞減少，提示骨髓造血異常?？诜钚蕴课絼〢ST-120可降低腺嘌呤腎病小鼠的血清IS濃度，并使NLR和骨髓異常恢復(fù)正常。由此可見，NLR升高是由骨髓造血過程扭曲引起的，具體來說是骨髓中髓系祖細(xì)胞增加和淋巴系祖細(xì)胞減少導(dǎo)致的，IS在CKD模型小鼠NLR升高中起關(guān)鍵作用，但具體機制目前還不確切。

最近，Tomasz W. Kaminski等人[32]把50例CKD合并高血壓的患者分三組與健康組對照，發(fā)現(xiàn)CKD組患者IS水平明顯高于健康對照組(70.1(8.11-361) vs 23.8(5.45-60.8)，P＜0.001)。研究還顯示NLR與未降壓治療組CKD-NONE和多藥聯(lián)合降壓組CKD-POLI存在中等程度正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.629，0.515。關(guān)于CKD患者NLR升高機制還需要更進一步探討。

5 NLR影響CKD患者預(yù)后的機制

對于慢性腎臟病患者，特別是終末期腎病患者，心血管疾病是導(dǎo)致死亡最主要的原因[33]。炎癥是心血管疾病發(fā)展的中心過程，是動脈粥樣硬化或鈣化的關(guān)鍵，在慢性腎臟病患者中非常普遍。中性粒細(xì)胞是促炎細(xì)胞，可以加劇內(nèi)皮功能障礙，激活巨噬細(xì)胞，促進泡沫細(xì)胞的形成[34]。動脈僵硬是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，已被證明是慢性腎臟疾病(CKD)患者心血管事件和全因死亡率的有力獨立預(yù)測因子[35]。目前臨床上，頸動脈-股動脈脈搏波速度(cfPWV)和增強指數(shù)(AIX)被廣泛用作動脈僵硬的替代標(biāo)志物。在PD患者中，Xiangxue Lu研究發(fā)現(xiàn)，對比有無頸動脈斑塊PD患者，發(fā)現(xiàn)有頸動脈斑塊患者NLR明顯高于無斑塊組，P=0.012。進一步探尋NLR與動脈僵硬的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與cfPWV(r=0.857；P＜0.001)、AIX(r=0.609；P＜0.001)、hsCRP(r=0.515；P＜0.001)呈正相關(guān)。NLR與年齡、性別、PD病程、吸煙、糖尿病或血清LDL-C無明顯相關(guān)性。在多變量分析中，NLR值與cfPWV獨立相關(guān)(β=1.150)，AIX(β=3.945)。高NLR值是PD患者cfPWV(β=1.150；P＜0.001)和AIX(β=3.945；P＜0.001)升高的預(yù)測因子[23]。在HD患者中，頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)也是動脈粥樣硬化標(biāo)記物，在進行多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，NLR和最大CIMT獨立相關(guān)[36]。

6 NLR與氧化應(yīng)激

慢性腎臟病的進展與全身炎癥和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，氧化應(yīng)激是活性氧物種(ROS)的產(chǎn)生和抗氧化劑清除ROS之間的不平衡[37]。8-羥基脫氧鳥苷(8-OH-DG)是核酸中含量最豐富的氧化產(chǎn)物之一。Anders L. S?rensen等人在3420名受試者中，用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了尿8-OH-DG以定量測定尿液中DNA的氧化損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8-OH-DG與慢性炎癥綜合評分(IFA評分)、WBC、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR呈正相關(guān)，而與hsCRP、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)無相關(guān)性[38]。另外Eraldemir FC等人研究了49名確診為潰瘍性結(jié)腸炎CD的患者(24名活躍患者和25名非活躍患者)和38名健康人。測量了丙二醛(MDA)、NLR、PLR的水平。結(jié)果表明患有活動性CD的患者的血清MDA(P=0.007)，NLR(P=0.034)和PLR(P=0.026)的血清水平顯著高于非活動性CD患者。ROC曲線分析表明，對比活躍組與非活躍組CD，MDA，NLR和PLR的最佳臨界值分別為0.14umol/L，2.58和192.26。MDA水平升高與活躍組CD的NLR值呈正相關(guān)(r=0.422，P=0.029)。提示，NLR值也可以間接反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的存在[39]。

7 NLR與營養(yǎng)不良

據(jù)報道，微炎癥狀態(tài)與MHD患者的蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)發(fā)病息息相關(guān)[40]。Jér?me Pineault 等人[41]發(fā)現(xiàn)NLR值每增加1單位，C反應(yīng)蛋白升高4.64 mg/L，白蛋白降低0.047g/dL。國外研究者Tezcan Kaya等人[42]將95例老年患者(年齡≥65歲)進行橫斷面研究以探求NLR與營養(yǎng)不良的關(guān)系。采用簡易營養(yǎng)評估(MNA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與MNA評分、白蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)，r分別為-0.276和-0.269。多元logistic回歸分析顯示，NLR升高是預(yù)測老年患者營養(yǎng)不良或營養(yǎng)不良風(fēng)險的獨立因素。

8 NLR與促紅細(xì)胞生成素抵抗

在慢性腎臟疾病患者中，促紅細(xì)胞生成素抵抗與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，并受炎癥等因素的影響。促紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)(ERI)是與炎癥相關(guān)的EPO抵抗的量度。Georges Ouellet[25]等人將患者按照NLR的大小分為3組(＜2.38，2.38-3.88，＞3.88)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR越高組EPO劑量使用越大。(3556Uvs 4143Uvs 4924U，P＜0.001)但在Xin An[21]的研究中NLR＞3.5組與＜3.5組相比，使用促紅細(xì)胞生成素劑量卻無差異。Jér?me Pineault等人[41]回顧性129例透析患者，采用Spearman相關(guān)系數(shù)測定NLR與炎癥標(biāo)志物CRP、血清白蛋白、ERI的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與CRP呈正相關(guān)(r=0.45，P＜0.001)，NLR與白蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.51，P＜0.001)。與ERI相關(guān)系數(shù)為0.10，P=0.27，因此認(rèn)為NLR和ERI之間的相關(guān)性可以忽略不計。

最近一多中心橫斷面研究納入為397例HD患者，計算NLR、PLR和紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)(ERI)。將ERI分為四個分位數(shù)，并與四組的平均NLR值和PLR值進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00058)。在回歸分析中，NLR值能夠顯著預(yù)測ERI值(P＜0.0001)(R2=0.029)。遺憾的是，他們沒有行ROC曲線以衡量NLR預(yù)測促紅細(xì)胞生成素抵抗的能力[43]。由于目前相關(guān)研究仍較少，且多為回顧性研究，可進一步擴大樣本數(shù)量，完善多中心前瞻性研究，驗證NLR與促紅細(xì)胞生成素抵抗的相關(guān)性。

9 展望

NLR可通過血常規(guī)數(shù)據(jù)計算得來，無需額外檢測血樣，相對于其他炎性標(biāo)記物，其更廉價、方便。在CKD患者的不良事件、預(yù)后及死亡的預(yù)測方面具有重要的價值。但是由于以上各項研究大多數(shù)屬于回顧性分析，影響因素較多，無法完全明確因果關(guān)系，并且部分研究結(jié)論尚存在爭議。因此，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來解釋NLR與CKD患者不良結(jié)局的關(guān)系。