脂肪因子與結直腸癌的相關性研究進展

周明濤，侯云修(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256600)

0 引言

現(xiàn)在人們普遍認為脂肪組織不僅僅是能量的儲存場所，而且可以作為是一種分泌器官分泌脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素以及IL-6等多種稱為脂肪因子的活性物質(zhì)。脂肪因子在生長發(fā)育、新陳代謝、飲食行為、脂肪儲存、胰島素敏感性、止血、血壓、免疫和炎癥等各方面發(fā)揮重要作用。以往的研究主要集中在臨床病人資料的分析上，最近有實驗通過小鼠及細胞水平證實高脂飲食會增加體內(nèi)脂肪因子和細胞因子的數(shù)量，并且高脂飲食的小鼠血清中的脂肪因子和細胞因子可促進結腸癌HCT116細胞的增殖、遷移、侵襲以及集落形成，但并未證明具體是那種特定的脂肪因子和機制參與了這一過程[1]。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素主要由脂肪細胞分泌，它也是多種脂肪因子中研究最多最清楚的，然而矛盾的是，雖然脂聯(lián)素被脂肪細胞分泌，但總脂聯(lián)素的血清濃度在肥胖人群中呈現(xiàn)降低趨勢。Wei[2]等人報道稱男性大腸癌風險增加與脂聯(lián)素濃度的降低有關。此外，Otake[3]等人表明在腺瘤和早期大腸癌患者中，脂聯(lián)素循環(huán)濃度的降低是比高甘油三酯或體重指數(shù)增加更重要的危險因素。肥胖狀態(tài)下導致脂聯(lián)素降低的機制非常復雜，肥胖狀態(tài)下的脂肪積累誘導了低氧微環(huán)境，導致缺氧誘導因子-1α水平增加，而缺氧誘導因子-1α可以阻礙脂聯(lián)素的轉錄，并且肥胖可以引起慢性炎癥進而導致IL-6、IL-18和TNF-α等炎性因子產(chǎn)生過多，這些炎性因子均可抑制脂聯(lián)素的分泌，另外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無法完成脂聯(lián)素的加工及分泌，從而造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，使得脂聯(lián)素無法正常分泌，也是肥胖患者循環(huán)脂聯(lián)素水平降低的主要因素[4]。

脂聯(lián)素在血清中主要有三聚體、六聚體和高分子量脂聯(lián)素三種結構，目前大多數(shù)研究者認為高分子量脂聯(lián)素具有比三聚體或六聚體脂聯(lián)素更高的生物活性，脂聯(lián)素的典型受體AdipoR1和AdipoR2在正常結腸上皮組織和結直腸癌中都有表達[5]。脂聯(lián)素可通過激活AMPK抑制PI3K/AKT途徑，進一步抑制mTOR途徑來抑制癌癥發(fā)生和癌細胞粘附遷移，或者通過直接抑制MAPK途徑來實現(xiàn)基因調(diào)控，這也可拮抗上述高胰島素血癥引起的促癌作用，此外脂聯(lián)素通過激活AMPK還可以下調(diào)脂肪酸合成酶減少脂肪酸合成，這與結腸癌、前列腺癌和乳腺癌等多種癌癥相關，脂聯(lián)素還可抑制Wnt-GSK3β途徑以抑制細胞周期，從而抑制癌癥的進展及轉移，以及抑制JAK/STAT途徑抑制癌癥的發(fā)展[6]。最近有文章表明脂聯(lián)素的第三受體T-鈣粘蛋白的下調(diào)在大腸癌發(fā)生過程中起重要作用，這可能與結腸黏膜脂聯(lián)素功能低下有關，脂聯(lián)素-T-鈣粘蛋白軸的異?？赡軐τ诖竽c癌的發(fā)生及發(fā)展有重要影響。

總之，脂聯(lián)素的血清濃度與肥胖程度呈負相關，在肥胖相關的結直腸癌患者體內(nèi)具有保護作用，與其他脂肪因子及胰島素等共同影響結直腸癌的病理過程，值得進一步關注。

2 瘦素

瘦素也是常見的脂肪因子之一，主要由脂肪細胞分泌，瘦素的OBRB受體在下丘腦區(qū)域高表達，可通過抑制食物攝入和增加能量消耗調(diào)節(jié)能量平衡，肥胖者對瘦素的敏感性降低形成瘦素抵抗，導致個體能量攝入大于能量的消耗，過多攝入的能量又轉變?yōu)橹敬罅績Υ?，從而造成肥胖和瘦素抵抗的惡性循環(huán)。與脂聯(lián)素相反，在肥胖患者體內(nèi)瘦素濃度呈現(xiàn)增高趨勢，并且高水平的瘦素可以刺激IL-12、IL-6、IL-1、白三烯B4、TNF-α和環(huán)氧合酶-2等多種炎性因子產(chǎn)生，而這些炎性因子又可促進細胞增殖和腫瘤生長[7]。有流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結腸癌風險增加與瘦素循環(huán)水平升高有關[8]。然而在一項meta分析中，有人指出大腸癌風險與瘦素的循環(huán)濃度并不相關[9]，也有研究表明瘦素循環(huán)濃度在癌癥患者中較健康對照組呈顯著降低趨勢[10-12]，并且有報道稱，在大腸癌患者中，瘦素的循環(huán)濃度與癌癥的ACJJ分期、Dukes分期以及淋巴結轉移均呈負相關[13]?？傊?，瘦素-OBRB軸在肥胖的結直腸癌患者中起著重要作用，但僅目前的研究尚不能對其關系下定論。

3 抵抗素

抵抗素也是最近才開始研究較多的脂肪因子，它主要是由外周血單核細胞及脂肪組織中的血管基質(zhì)部分所產(chǎn)生并分泌，它在能量平衡、胰島素抵抗、炎癥、癌變和細胞周期調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[14]，但是在大腸癌患者中抵抗素的效用目前尚未得到具體的解釋。抵抗素循環(huán)水平與肥胖呈正相關，在一項meta分析中指出，抵抗素在大腸癌患者中的循環(huán)水平明顯高于健康對照組，加深了我們對抵抗素和結直腸癌兩者的認識[15]。在最近的一項實驗中發(fā)現(xiàn)，在大腸癌患者中，血清抵抗素循環(huán)濃度較健康對照組明顯升高，血清胰島素濃度及胰島素抵抗水平較健康對照組也明顯升高，并且在排除年齡、體重指數(shù)、性別、吸煙史、非甾體抗炎藥常規(guī)應用及大腸癌家族史等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)胰島素濃度與血清抵抗素濃度呈正相關，即胰島素抵抗與血清中抵抗素濃度升高有關，這提示了抵抗素濃度升高在大腸癌的易感性中起一定作用[16]，然而其具體機制尚未闡明，這與之前那些顯示在大腸癌患者中抵抗素濃度升高的研究結果也是相一致的[17]。因此，深入研究抵抗素在肥胖的結直腸癌患者中的致癌機制，將為此類患者提供更好的預防及治療措施。

4 趨化素

趨化素是一種新的脂肪因子，主要由脂肪組織分泌，在先天免疫系統(tǒng)的脂肪生成和趨化中起重要作用，它可能與肥胖和炎癥有關，其主要受體CMKLR1在白色脂肪組織中表達，并且在肥胖和代謝綜合征患者中該脂肪因子的循環(huán)水平升高[18]。趨化素可通過促進巨噬細胞與血管細胞粘附分子-1和纖維連接蛋白的粘附而招募和激活免疫細胞并促進炎癥，還可通過誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌和激活促進血管生成[19]，因此高水平的趨化素可能促進癌變及轉移，另外，有研究發(fā)現(xiàn)趨化素可以對自然殺傷細胞進行招募，這被認為在早期抗腫瘤的防御機制中發(fā)揮著重要作用[20]。有實驗研究表明血清趨化素水平在大腸癌患者中明顯高于健康對照組，并且與血清中的CEA、CRP、CA19-9水平呈正相關，此外在TNM分期中，晚期患者趨化素濃度明顯比早期患者升高，通過ROC曲線計算提示血清趨化素水平是區(qū)分大腸癌患者和健康對照組的重要生物標志物[21]。趨化素在癌癥中的機制還不完全清楚，它可能在大腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著潛在的作用，并且在肥胖的結直腸癌患者中可能是一種新的、有價值的診斷和進展分期的生物標志物。

5 網(wǎng)膜素-1

網(wǎng)膜素-1被證實是一種新型脂肪因子，主要是由人體內(nèi)臟脂肪組織分泌，它具有改善脂肪細胞葡萄糖攝取量和胰島素敏感性的功能，也可以抑制TNF-α誘導的人內(nèi)皮細胞血管炎癥，并且有研究發(fā)現(xiàn)在成人發(fā)病型糖尿病患者中，循環(huán)網(wǎng)膜素-1濃度與IL-6呈負相關，這些結果提示了網(wǎng)膜素-1可能在抗炎方面發(fā)揮著重要作用[22]。網(wǎng)膜素-1已被證實與大腸癌有關，網(wǎng)膜素-1的循環(huán)濃度在肥胖中呈降低趨勢，肥胖是大腸癌的高危因素，因此推測網(wǎng)膜素-1在肥胖的大腸癌患者中循環(huán)水平應該較低，然而最近有實驗表明，在大腸癌患者中網(wǎng)膜素-1的表達存在升高的趨勢。應用SW480大腸癌細胞進行體外培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)在大腸癌組織中網(wǎng)膜素-1的mRNA和蛋白表達水平較癌旁組織呈升高趨勢，這提示SW480結腸癌細胞可能進行內(nèi)分泌和表達脂肪因子網(wǎng)膜素-1，并且在結直腸癌的進展中發(fā)揮潛在的重要作用[23]。對于不同的癌細胞類型，網(wǎng)膜素-1可能具有不同的作用，先前的體外研究表明，網(wǎng)膜素-1可以上調(diào)p53以及激活JNK信號通路，從而促進人肝癌細胞凋亡[24]，良性前列腺增生患者的網(wǎng)膜素-1與BMI呈中度負相關，而前列腺癌患者循環(huán)的網(wǎng)膜素-1升高[25]。因此，通過進一步深入研究大腸癌細胞中網(wǎng)膜素-1的潛在作用，可能為大腸癌患者的治療提供新思路。

6 脂肪因子通過調(diào)節(jié)miRNAs增加癌癥風險

同胰島素相似，各種脂肪因子也在基因水平發(fā)揮作用，在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素、瘦素及抵抗素可以通過上調(diào)或下調(diào)miRNA水平，進而發(fā)揮著致癌或者抑癌作用。在瘦素刺激下12個miRNA上調(diào)，11個miRNA下調(diào)，其中，4個致癌miRNA上調(diào)和5個抗癌miRNA下調(diào)，4個抗癌miRNA上調(diào)和2個致癌miRNA下調(diào)，“上調(diào)致癌miRNAs和下調(diào)抗癌miRNAs”組大約是“下調(diào)致癌miRNAs和上調(diào)抗癌miRNAs”組的兩倍，故總的來說瘦素增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs，使miRNA轉錄組向致癌方向轉移。在抵抗素刺激下5個miRNA上調(diào)，5個miRNA下調(diào)，其中1個致癌miRNA上調(diào)4個抗癌miRNA下調(diào)，抵抗素只誘導2個抗癌miRNA上調(diào)，沒有降低致癌miRNA，抵抗素“上調(diào)致癌miRNAs和下調(diào)抗癌miRNAs”組大約是“上調(diào)抗癌miRNAs和下調(diào)致癌miRNAs”組的兩倍，故總的來說抵抗素增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs，使miRNA轉錄組向致癌方向轉移。有趣的是，脂聯(lián)素刺激也使miRNA轉錄組向致癌方向轉移，并且“上調(diào)的致癌miRNAs和下調(diào)的抗癌miRNAs”組大約是“下調(diào)的致癌miRNAs和上調(diào)的抗癌miRNAs”組的4倍，總的來說脂聯(lián)素也增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs[26]。并且文章中給出了脂聯(lián)素在肥胖患者中呈下降趨勢的另一種可能，由于脂聯(lián)素的表達和分泌與脂肪細胞的大小呈負相關，而皮下脂肪組織中的脂肪細胞更大，并且皮下脂肪組織與內(nèi)臟脂肪組織相比，總脂聯(lián)素的分泌量占比更高，所以某些人的血清脂聯(lián)素水平隨著體重指數(shù)的增加反而呈降低趨勢[26]?？紤]到脂肪組織的增生和脂肪細胞肥大兩者對脂肪因子的分泌具有不同的影響以及從脂肪因子調(diào)節(jié)miRNA的角度探討肥胖與癌癥的關系，為癌癥的診斷和治療提供了新的策略。

7 總結

肥胖患者各種脂肪因子的異常分泌可對結直腸癌的發(fā)生及發(fā)展起著重要作用，異常的miRNA表達也可作為癌基因或者抑癌基因發(fā)揮著促癌或者抗癌的作用。隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率越來越高，而肥胖又是結直腸癌的高危因素，不斷加深肥胖與結直腸癌之間的關系及機制的研究，有助于提高臨床工作中結直腸癌的預防、診斷和治療水平。