HPV感染冷刀錐切術(shù)后轉(zhuǎn)歸及其影響因素分析研究

申叢珊，陳麗，劉麗萍

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定 071000)

0 引言

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，婦女腫瘤中其發(fā)病率位居第二位[1]。HPV持續(xù)感染在CIN及早期浸潤(rùn)癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尤其是高危型HPV感染[2-3]。近年來(lái)對(duì)有生育要求的年輕CIN患者，CKC阻斷其發(fā)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的通路，達(dá)到預(yù)防宮頸癌的目的，對(duì)于合并持續(xù)高危型HPV(Hr-HPV)感染患者，亦有顯著療效[4]，但不可否認(rèn)，其仍有術(shù)后病變殘留和HPV持續(xù)感染復(fù)發(fā)可能。

1 研究背景

1.1 HPV的檢測(cè)

隨著HPV檢測(cè)方法的發(fā)展，人類對(duì)HPV持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生關(guān)系密切的認(rèn)知逐漸加深[5]。CIN的進(jìn)展過(guò)程由各種因素協(xié)同作用，大約需要15年或更長(zhǎng)時(shí)間，才能由感染HPV到病變發(fā)展。大多數(shù)HPV感染都是一過(guò)性的，進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較小，僅有小部分感染持續(xù)存在，但持續(xù)性感染強(qiáng)烈預(yù)示著發(fā)生CIN與宮頸癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)的增加[6]。在過(guò)去的40年中，隨著細(xì)胞學(xué)的廣泛篩選程序的采用，以及最近檢測(cè)與癌癥相關(guān)的HPV類型，使宮頸癌的發(fā)生路徑得以阻斷，浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)病率和死亡率明顯下降[7]。

1.2 CKC

宮頸錐切術(shù)在1815年由lisfranc首次使用，主要用于宮頸癌和宮頸炎癥的治療。CKC由Thornton于1954年最早使用，其為組織活檢提供了大量的病理組織，此后CKC不斷發(fā)展與完善，成為大多數(shù)醫(yī)師的首要選擇，是目前治療CIN的經(jīng)典術(shù)式[8-9]。

2 現(xiàn)狀評(píng)論

2.1 病毒因素

2.1.1 術(shù)后持續(xù)HPV感染

大量臨床資料表明，錐切術(shù)后HPV感染逐漸被清除。Song SH等指出，錐切術(shù)后6個(gè)月HPV清除率為92.26%。有學(xué)者報(bào)道，錐切術(shù)前HPV感染，術(shù)后未見(jiàn)復(fù)發(fā)或殘留的CIN患者，宮頸錐切術(shù)后6、12、18、24個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率分別為78.2%、89.74%、96.10%、98.72%[10-11]，可見(jiàn)錐切術(shù)后隨時(shí)間的延長(zhǎng)，HPV感染的消退率逐漸增加，并且術(shù)后6個(gè)月時(shí)最為明顯。在錐切術(shù)后8-10個(gè)月內(nèi)，大多數(shù)HPV感染患者可自然逆轉(zhuǎn)[12]。由此可知，錐切術(shù)后HPV可逐漸消退，但需一定的時(shí)限，術(shù)后即行或術(shù)后時(shí)間過(guò)長(zhǎng)檢測(cè)意義不大。

2.1.2 Hr-HPV與非Hr-HPV

已知的120多個(gè)HPV型別,與CIN和宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)的有10余種。HPV可依據(jù)致癌性分為高危型和低危型，宮頸癌主要由持續(xù)感染Hr-HPV所致，尤其是與HPV16/18型感染密切相關(guān)，據(jù)資料顯示，99.7%的宮頸癌中存在Hr-HPV感染。多名學(xué)者指出Hr-HPV感染為CIN患者錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的高危因素，更是提出HPV16/18型感染為CIN患者CKC術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-15]。有學(xué)者對(duì)國(guó)內(nèi)HPV感染的CIN患者進(jìn)行分析得出，綜合感染率前五的HPV型別依次是HPV16＞HPV18＞HPV58＞HPV52＞HPV31，感染率分別為58.75%、6.04%、4.33%、2.97%、2.28%[16]。由此推斷，Hr-HPV持續(xù)感染，尤其HPV16/18型感染在宮頸病變中存在重要意義。

2.2 病理因素

2.2.1 級(jí)別

CIN分為3級(jí)，反映了宮頸上皮內(nèi)病變的病理連續(xù)過(guò)程，輕度異型為Ⅰ級(jí)，中度異型為Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)則包括重度異型和原位癌。錐切組織活檢是確診CIN的最可靠方法。研究表明，臨床上60%的CINI患者可自然消退，1/5的CINII患者會(huì)進(jìn)展為CINIII,1/20會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)癌[17]，故目前臨床行錐切術(shù)者多為CINII-III的患者。楊等人認(rèn)為CIN分級(jí)越高時(shí)，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)Hr-HPV占比越大[18]。國(guó)外Sifiarcc S等專家也得出相似結(jié)論，CIN級(jí)別越高，錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大[19-20]。

2.2.2 切緣

研究資料顯示，宮頸錐切術(shù)后CIN患者切緣陽(yáng)性率平均為28.29%[21]。錐切術(shù)后切緣狀況與HPV持續(xù)感染和病變復(fù)發(fā)的是否存在聯(lián)系，目前結(jié)論尚不統(tǒng)一，大部分人認(rèn)為錐切術(shù)后病理切緣陽(yáng)性是病變復(fù)發(fā)和HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-24]。還有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為，兩者無(wú)明顯關(guān)系[25]。不管如何，術(shù)后切緣陽(yáng)性并不意味著手術(shù)失敗，病理切緣陰性更不代表病變完全去除，但在臨床手術(shù)實(shí)踐中，我們?nèi)员仨毧刂魄谐≡畹姆秶蜕疃?，做到不殘留病灶的同時(shí)，也不增加病人與妊娠相關(guān)的并發(fā)癥。

2.2.3 累及腺體

不典型增生細(xì)胞存在于頸管內(nèi)的腺體內(nèi)，由正常人體上皮覆蓋，細(xì)胞學(xué)及陰道鏡下未發(fā)現(xiàn)病變，這種情況下，也有發(fā)生復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤(rùn)癌可能。對(duì)于術(shù)后病理累腺是否為錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染和病變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，眾多學(xué)者持不同意見(jiàn)：一部分學(xué)者指出是否累及腺體為錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。一部分人如徐等人指出，未累及腺體較累及腺體者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰率未降低，但轉(zhuǎn)移時(shí)間存在延長(zhǎng)[27]。而極少數(shù)學(xué)者指出CIN患者HPV持續(xù)感染與是否累及腺體無(wú)關(guān)[28]。

2.3 宿主因素

2.3.1 年齡

年齡是HPV感染的強(qiáng)力決定因素，青春期女性宮頸未發(fā)育成熟，對(duì)致癌物質(zhì)較敏感；大齡婦女的免疫水平下降及激素變化，也可能導(dǎo)致HPV的持續(xù)感染，促進(jìn)宮頸病變發(fā)生。年齡是否與錐切術(shù)后HPV的轉(zhuǎn)陰存在聯(lián)系，眾多學(xué)者對(duì)此意見(jiàn)不一：一部分學(xué)者認(rèn)為錐切術(shù)后HPV感染持續(xù)時(shí)間與年齡具有相關(guān)性，年齡越大，HPV持續(xù)陽(yáng)性和病變復(fù)發(fā)可能性越高，但影響HPV持續(xù)時(shí)間的具體年齡拐點(diǎn)仍有爭(zhēng)論：曹等學(xué)者認(rèn)為，年齡≥35歲，與錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染顯著相關(guān)[29]；張等人也提出，年齡＜40歲是CINIII錐切術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰的保護(hù)因素；國(guó)外Ciannella等發(fā)現(xiàn)50歲以上的冷刀錐切術(shù)后患者Hr-HPV感染率及復(fù)發(fā)率較高。另一部分學(xué)者認(rèn)為兩者不具有相關(guān)性[30]。由此可見(jiàn)，年齡對(duì)錐切術(shù)HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響仍值得探討。

2.3.2 絕經(jīng)

據(jù)資料顯示，宮頸癌的高發(fā)年齡為45-60歲。雌激素水平的降低致使下生殖道萎縮及宮頸鱗柱交接處內(nèi)移，再加上老年人對(duì)自身健康的忽略，致使老年人宮頸病變甚至宮頸癌發(fā)生率居高不下[31]。張等指出錐切術(shù)后6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率與絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)，這與Bilibio JP[32]等人的結(jié)論相似。

2.3.3 性行為及分娩次數(shù)

眾所周知，性生活過(guò)早(＜16歲)，多個(gè)性伴侶、性生活過(guò)頻、早年分娩、多產(chǎn)、流產(chǎn)次數(shù)過(guò)多與宮頸癌發(fā)生有關(guān)，也與CIN的進(jìn)展與消退密切相關(guān)。少女宮頸發(fā)育未成熟，對(duì)致癌物質(zhì)敏感；性生活過(guò)早，增加宮頸病變幾率；多產(chǎn)及人工流產(chǎn)次數(shù)過(guò)多，增加宮頸損傷幾率；多個(gè)性伴侶及性生活過(guò)頻者，增加了HPV接觸和感染的幾率，甚至錐切術(shù)后CIN患者可能再次感染相同或不同的HPV型別。有學(xué)者報(bào)導(dǎo)，初次性生活年齡、人工流產(chǎn)次數(shù)、避孕方式是CKC術(shù)后CIN患者HPV持續(xù)感染的相關(guān)因素，分娩方式與持續(xù)感染無(wú)關(guān)。而敖等學(xué)者也指出，術(shù)后性生活與CIN患者術(shù)后HPV持續(xù)感染成正相關(guān)，但與產(chǎn)次無(wú)明顯相關(guān)。

2.3.4 其它

主動(dòng)或被動(dòng)吸煙 現(xiàn)眾多學(xué)者公認(rèn)吸煙可增加感染HPV效應(yīng)，是CIN患者病情進(jìn)展及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然女性吸煙人口少，但全國(guó)范圍內(nèi)女性被動(dòng)吸煙人口基數(shù)大。毛[33]指出，主動(dòng)或被動(dòng)吸煙是造成錐切術(shù)后CIN患者HPV感染持續(xù)和病變復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

體重指數(shù)(BMI) BMI是國(guó)際上目前常用的衡量人體胖瘦程度及健康與否的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者提出BMI是多種腫瘤的危險(xiǎn)因素[34-35]。張等指出，BMI分級(jí)是CIN及早期宮頸癌患者子宮全切術(shù)后HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素，但對(duì)于CIN患者宮頸錐切術(shù)后是否有相同結(jié)論，需行進(jìn)一步探索。

腫瘤家族史及高危男子性接觸史 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為宮頸癌的發(fā)生與腫瘤家族史明顯相關(guān)[36]，研究表明與前列腺癌、陰莖癌或性伴侶有宮頸癌的男子性接觸的女性更易患宮頸癌。一部分學(xué)者如李[37]指出，CIN患者術(shù)后HPV持續(xù)感染及病變復(fù)發(fā)與腫瘤家族史無(wú)關(guān)。而另一部分學(xué)者與之相反。

3 發(fā)展前景及預(yù)測(cè)

HPV的持續(xù)感染與宮頸病變的發(fā)生與發(fā)展存在密切聯(lián)系，近年來(lái)CKC的普遍應(yīng)用，阻斷了CIN患者發(fā)展為宮頸癌的通路。但CKC術(shù)后仍有HPV持續(xù)感染致病變復(fù)發(fā)可能，因此，我們總結(jié)了錐切術(shù)后HPV的轉(zhuǎn)陰規(guī)律，從而對(duì)術(shù)前診療計(jì)劃，術(shù)后隨訪與治療提供指導(dǎo)意見(jiàn)，達(dá)到既保證患者健康，又節(jié)約醫(yī)療成本并降低患者經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)的目的。在存在影響HPV轉(zhuǎn)陰的影響因素時(shí)，醫(yī)者在針對(duì)患者自身情況調(diào)整治療及隨訪方案同時(shí)，患者也能意識(shí)到余生中繼續(xù)醫(yī)療監(jiān)護(hù)的重要性。

綜上所述，CKC術(shù)后HPV逐漸被清除，隨時(shí)間增加，HPV轉(zhuǎn)陰率增加。宮頸病變的級(jí)別、高危型HPV的持續(xù)感染(HPV16/18型)、術(shù)后性生活、是否絕經(jīng)是CIN患者CKC術(shù)后影響HPV轉(zhuǎn)陰的高危因素。年齡、吸煙(主動(dòng)或被動(dòng))、人工流產(chǎn)次數(shù)、初次性生活年齡、避孕方式、體重指數(shù)，腫瘤家族史和高危男子性接觸史可能是影響CIN患者術(shù)后轉(zhuǎn)陰的因素。分娩方式、產(chǎn)次不是影響CIN患者術(shù)后轉(zhuǎn)陰的因素。