超低頻重復經(jīng)顱磁刺激對老年缺血性腦卒中病人吞咽功能及血清神經(jīng)元特異性烯醇酶的影響

楊云鳳，劉菊華，辜建偉，劉利，董文菊

吞咽功能障礙是腦梗死最常見的臨床表現(xiàn)之一，30%～78%的腦梗死病人可以出現(xiàn)吞咽功能障礙，且大部分病人會持續(xù)較長時間，嚴重影響了病人神經(jīng)功能的恢復，常常導致吸入性肺炎、營養(yǎng)不良、脫水、支氣管痙攣、氣道阻塞甚至死亡等多種嚴重后果，尤其對老年病人的危害較大。因此，及時、有效、安全、方便地治療卒中后吞咽障礙，盡早恢復老年病人的吞咽功能，對病人提高生活自理能力，改善生活質(zhì)量，降低肺部感染率和死亡率有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE），主要參與神經(jīng)活動，與腦血管疾病的發(fā)生密切的關(guān)聯(lián)，常常被用來作為評估腦細胞功能及神經(jīng)損傷程度的重要生化指標。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種重復、連續(xù)、非侵入性的刺激方法，近年來不同頻率的rTMS 已被廣泛應(yīng)用于腦卒中吞咽障礙的康復治療，而超低頻率重復經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙及吞咽功能改善情況與外周血NSE 水平相關(guān)性的分析，目前報道較少。而洼田飲水試驗、藤島一郎吞咽障礙評分表作為最常用的吞咽障礙評估工具，對吞咽障礙病人的吞咽功能評估有較好的信度和效度。因此本研究采用超低頻率rTMS 治療老年缺血性腦卒中吞咽功能障礙，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院2017 年3月至2018年3月收治的老年缺血性腦卒中吞咽障礙病人共60例。將病人分為兩組，按照就診的順序編號，查閱隨機數(shù)字表獲取隨機數(shù)，由隨機數(shù)字尾數(shù)的奇偶分組，奇數(shù)為rTMS組，偶數(shù)為對照組，每組30例病人。其中女性29例、男性31例，年齡（70.60±5.57）歲，病程（8.46±3.25）d，其中22 例（36.67%）合并糖尿病，33 例（55.00%）合并高血壓，15 例（25.00%）合并冠心病。兩組病人在一般資料上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

納入標準：（1）年齡范圍為60～80 歲。（2）符合1995 年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術(shù)會議修訂的各類腦血管疾病診斷要點。（3）經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診為急性腦梗死伴吞咽障礙的病人（病程≤2周）。（4）意識清楚，能合作。（5）無呼吸道疾病。（6）病人及近親屬知情同意，并簽署知情同意書。（7）本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

排除標準：（1）精神失常，或智力及認知功能低下，合并嚴重的肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)病及血液病變者；（2）既往有或同時合并有影響吞咽功能的其他疾病，如食管腫瘤、格林-巴利綜合征、頭頸部腫瘤、顱腦損傷、重癥肌無力等疾病。（3）不能夠簽同意書的。

1.2 方法

兩組病人均進行常規(guī)藥物治療和吞咽訓練，rTMS 組在對照組治療方法基礎(chǔ)上，給予超低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療14 d。于治療前、治療14 d后行吞咽功能評定和采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法測定血清NSE。

1.2.1 常規(guī)藥物治療 拜阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、胞磷膽堿保護神經(jīng)細胞、血栓通改善血液循環(huán)、依達拉奉清除氧自由基。

1.2.2 吞咽訓練 兩組病人均進行吞咽功能訓練，連續(xù)2 周，每日3 次，每次30 min。包括：（1）口唇運動訓練：練習吹蠟燭、吹口哨、吹氣、張大嘴、微笑等；（2）下頜運動及咀嚼運動訓練：主動被動的張開合下頜、咀嚼動作的練習；（3）舌的運動訓練：病人向前向兩側(cè)盡力伸舌、擺舌，舌尖頂兩側(cè)面頰部；（4）頰肌、喉部運動訓練：病人練習鼓腮、吸吮吸管、吞咽等動作；（5）冷刺激：冰凍棉棒蘸水刺激咽喉部，病人做吞咽動作；（6）咳嗽訓練：囑病人盡量咳嗽（需避免嗆咳及誤吸）。

1.2.3 rTMS方法 采用自制的磁刺激儀裝置，讓病人放松并坐在治療椅上，將磁刺激探頭固定在rTMS組病人的患側(cè)頭部腦初級運動皮質(zhì)（M1 區(qū)）的區(qū)域，設(shè)置頻率為10 mHz頻率，刺激強度為500高斯，均在吞咽訓練結(jié)束后執(zhí)行，每天1 次，每次30 min，連續(xù)2周共計14次刺激。

1.2.4 NSE 的檢測 兩組病人治療前、治療14 d 后抽取外周血樣本，根據(jù)ELISA試劑盒步驟操作，測定血清NSE含量。

1.3 觀察指標

1.3.1 洼田飲水試驗 兩組病人治療前、治療14 d后分別進行洼田飲水試驗。洼田飲水試驗：病人飲下30 mL溫開水，對嗆咳和所用飲水時間進行觀察，將吞咽功能分為5級：①1級，可一次喝完，無嗆咳、停頓，不超過5 s 的時間；②2 級，可一次喝完，或是分兩次喝完，無嗆咳、停頓，超過5 s的時間；③3級，能一次喝完，有嗆咳，時間超過5 s；④4級，分兩次以上喝完，有嗆咳，時間超過5 s；⑤5級，常發(fā)生嗆咳，難以全部喝完。

1.3.2 藤島一郎吞咽障礙評分標準每組病人于治療前、治療14 d后分別進行1次評分，此量表共包含10 個等級，分別計為1～10 分。1 分：無法吞咽，不適合吞咽訓練，無法經(jīng)口進食，完全靜脈補充營養(yǎng)。2 分：只適合基礎(chǔ)性吞咽訓練，無法經(jīng)口進食，完全靜脈補充營養(yǎng)。3 分：能進行攝食訓練，但無法經(jīng)口進食，完全靜脈補充營養(yǎng)。4 分：可以少量、樂趣性地攝食，經(jīng)口腔和靜脈補充營養(yǎng)。5 分：一部分（1～2 餐）營養(yǎng)攝取經(jīng)口腔進行，但大部分營養(yǎng)需要靜脈補充。6 分：3 餐可經(jīng)口腔攝取營養(yǎng)，少部分營養(yǎng)需要靜脈補充。7 分：3 餐營養(yǎng)（特定的食物）經(jīng)口腔攝取，不需要靜脈補充營養(yǎng)。8 分：除了特別難以吞咽的食物外，均可經(jīng)口進食。9 分：可經(jīng)口進食，但需要專業(yè)人員的觀察指導。10 分：可正常吞咽和進食。

1.3.3 NSE 兩組病人在治療前后測定及記錄NSE值。

2 結(jié)果

2.1 洼田飲水試驗情況比較

治療前2 組病人的洼田飲水試驗結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組病人的洼田飲水實驗結(jié)果均有所改善，磁刺激組與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 老年缺血性腦卒中吞咽障礙60例洼田飲水實驗等級比較∕例（%）

2.2 藤島一郎吞咽障礙等級評分比較

對照組治療前藤島一郎吞咽障礙等級評分為3（2，4）、治療后評分為6（6，7），rTMS組治療前評分為3（2，4）、治療后評分為7.5（7，8），治療前兩組病人的藤島一郎吞咽障礙等級評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組病人的評分均有所提高，rTMS組與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（Z＝-3.908，P＜0.001）。

2.3 NSE比較

對照組治療前NSE 值為（47.07±5.84）μg∕mL、治療后為（30.83±5.96）μg∕mL，rTMS 組治療前NSE 值為（44.50±6.22）μg∕mL、治療后為（24.40±6.27）μg∕mL。治療前兩組NSE 值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組病人的NSE值均有所降低，rTMS 組與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（t＝4.074，P＜0.001）。

2.4 對照組、rTMS 組治療前后藤島一郎吞咽障礙評分的變化與NSE值變化間的相關(guān)性（采用Spearman 相關(guān)性分析）

對照組、rTMS 組病人治療前后藤島一郎吞咽障礙評分與NSE值呈負相關(guān)，治療前對照組藤島一郎吞咽障礙評分與NSE 值呈負相關(guān)（r＝－0.970，P＜0.001），治療后對照組藤島一郎吞咽障礙評分與NSE 值呈負相關(guān)（r＝－0.975，P＜0.001），治療前rTMS 組藤島一郎吞咽障礙評分與NSE 值呈負相關(guān)（r＝－0.761，P＜0.001），治療后rTMS 組藤島一郎吞咽障礙評分與NSE 值呈負相關(guān)（r＝－0.841，P＜0.001）。

3 討論

腦卒中后常合并有吞咽障礙，屬于神經(jīng)性吞咽障礙，包括真性球麻痹和假性球麻痹，真性球麻痹為延髓運動神經(jīng)核如疑核、舌下神經(jīng)核，舌咽、迷走和舌下神經(jīng)等下運動神經(jīng)元損害所致；假性球麻痹為雙側(cè)大腦皮質(zhì)上運動神經(jīng)元或皮質(zhì)延髓束損害所致。研究指出，腦卒中急性期吞咽障礙的發(fā)生率為50%，腦卒中后吞咽功能障礙不僅影響到病人營養(yǎng)飲食的攝入，而且部分病人因反復嗆咳可以并發(fā)吸入性肺炎，其中吸入性肺炎引起的死亡約占腦卒中后死亡人數(shù)30%。目前，臨床采取吞咽障礙的治療方法包括藥物治療、電刺激、中醫(yī)康復針灸等，對于老年病人，長期使用藥物、電刺激、針灸容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，依從性也較差，不利于老年病人的康復。

rTMS能夠改善病人的皮層興奮性，可以改善腦細胞代謝以及腦血流量，促進神經(jīng)突觸重塑，從而促使病人的神經(jīng)功能得以修復，其操作簡便、安全、無創(chuàng)，具有穿透力強、無創(chuàng)傷性和無痛感等優(yōu)點，目前已在腦卒中、老年癡呆、帕金森病、抑郁癥、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面取得了令人滿意的療效。大腦皮層可以調(diào)節(jié)機體的吞咽功能，其相關(guān)區(qū)域主要包括有初級運動皮質(zhì)區(qū)、額葉、島葉、輔助運動區(qū)等，因此有發(fā)現(xiàn)指出高低頻重復經(jīng)顱磁刺激刺激大腦相對應(yīng)的皮層區(qū)域，均能改善健側(cè)或患側(cè)大腦皮質(zhì)的興奮性，促進吞咽功能及神經(jīng)功能的恢復。郭桂珍等指出：1 Hz的低頻rTMS 治療卒中后吞咽功能障礙是非常有效及安全的方法，提示低頻rTMS在促進吞咽功能恢復方面有潛在的優(yōu)勢。但是探索適合卒中吞咽障礙病人的更理想的rTMS的治療頻率，目前還沒有更明確的報道。吳昊等通過對比3 Hz 和1 Hz 頻率治療腦卒中吞咽功能障礙病人，也證實經(jīng)低頻rTMS治療能夠更好的提高吞咽功能，而目前對于超低頻率rTMS治療卒中吞咽障礙報道的較少。因此，本研究采用超低頻率10 mHz重復經(jīng)顱磁刺激刺激缺血側(cè)皮質(zhì)方式進行研究，結(jié)果顯示，治療后rTMS組和對照組的吞咽功能評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示超低頻率rTMS 對腦卒中吞咽功能障礙病人的吞咽功能的恢復有明顯的治療作用。

NSE 是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，NSE 在腦組織細胞的活性最高，研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死時，腦神經(jīng)元細胞受到損傷后會釋放大量的NSE 到腦脊液中，通過受損的血腦屏障NSE 進入外周血中。NSE 與神經(jīng)元細胞損傷呈正相關(guān)。因此，在腦細胞缺血缺氧或損傷時，通過測定外周血中NSE的含量可以間接地反映腦組織和神經(jīng)細胞的損傷程度，也可用于監(jiān)測病情、評估其療效和預(yù)后。本研究采用超低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療后，病人吞咽功能改善，NSE 值明顯降低，說明超低頻率rTMS 可以改善病人的吞咽功能，同時減少NSE 的釋放，提示超低頻率rTMS 可以減輕老年缺血性腦卒中吞咽障礙病人神經(jīng)元細胞的損傷程度，通過對rTMS組治療前后吞咽功能評分的變化與NSE 值變化間的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示rTMS組病人治療前后吞咽功能評分增加與NSE值的降低呈負相關(guān)，說明經(jīng)超低頻率rTMS 的治療，隨著病人的吞咽功能評分的逐漸升高，其神經(jīng)元細胞的損傷程度逐漸減輕，提示超低頻rTMS可能通過下調(diào)病人血清中NSE水平，達到對神經(jīng)細胞損傷的修復作用，從而促進病人吞咽功能的恢復。

綜上所述，超低頻rTMS 聯(lián)合常規(guī)藥物、吞咽訓練可以明顯改善老年腦梗死吞咽障礙病人的吞咽功能，在臨床具有較高的應(yīng)用價值，通過降低病人血清中NSE的含量可能是其作用機制之一，值得進一步的研究探討。