基于支持向量機技術(shù)預測丙戊酸鈉血藥濃度

馬攀 ，賈運濤，劉芳，程林，王紅遷，嚴波，陳勇川

丙戊酸鈉是臨床應(yīng)用最廣泛的廣譜抗癲癇藥物之一，對失神小發(fā)作的治療效果尤為良好，但其體內(nèi)代謝存在明顯的個體差異?！杜R床用藥須知》指出：丙戊酸鈉的有效穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍為50～100 mg∕L，過低易出現(xiàn)療效差，過高易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。臨床應(yīng)用中為獲得有效治療效果，避免不良反應(yīng)，常需監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度來調(diào)整給藥劑量，常需多次監(jiān)測；部分地區(qū)缺乏血藥濃度監(jiān)測的條件，僅靠醫(yī)師經(jīng)驗估計丙戊酸鈉初始給藥劑量或進行劑量調(diào)整。因此，研究影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素及預測其血藥濃度具有重要的臨床意義。

目前對于血藥濃度預測的方法有很多，如群體藥動學，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，但是這些方法都存在自身的局限性。本研究擬采用支持向量機技術(shù)（Support Vector Machine，SVM）對血藥濃度進行預測，該方法由Vapnik 等提出，以統(tǒng)計學理論和結(jié)構(gòu)風險最小化原理為基礎(chǔ)，具有簡潔的數(shù)學形式、標準快捷的訓練方法，在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用方興未艾。SVM 的回歸預測模型與近年來廣泛用于血藥濃度預測的模型如群體藥動學中應(yīng)用最廣的非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等相比，在很大程度上解決了模型選擇與過學習問題、非線性和維數(shù)災(zāi)難問題、局部極小值問題等，它是以統(tǒng)計學習理論的VC維理論（Vapnik-Chervonenkis Dimension）和結(jié)構(gòu)風險最小化原則為基礎(chǔ)發(fā)展起來的一種新型機器學習方法，能夠根據(jù)有限的樣本信息在模型的復雜性和學習能力之間尋求最佳折中，以期獲得最佳的泛化能力。

因此，2015年1月至2018年12日本研究利用陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院病人的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，通過納入影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素，基于SVM 建立丙戊酸鈉血藥濃度回歸預測模型，并對其準確度進行判斷，以期為沒有條件進行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的單位提供臨床應(yīng)用的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①≥18歲的成年病人；②符合癲癇分類和診斷標準；③服用丙戊酸鈉緩釋片（德巴金，杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準字號H20010595，批號AHG0548）進行抗癲癇治療，抗癲癇成人常規(guī)劑量為每日20～30 mg∕kg；④服藥3～4 d后，在次日清晨給藥前采血進行血藥谷濃度監(jiān)測者（因丙戊酸鈉緩釋片的半衰期是15～17 h，服藥5～6個半衰期后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)）。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②病歷資料以及生化檢驗指標不完整者。本研究獲陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批號KY2019147）。

1.2 血藥濃度檢測方法

所有癲癇病人在給藥達穩(wěn)態(tài)濃度后，在清晨下一次給藥前30 min內(nèi)采靜脈血2～3 mL。試劑：丙戊酸鈉檢測試劑盒（西門子公司）；儀器：西門子全自動生化分析儀。采用酶放大免疫測定法測定：樣本中的丙戊酸鈉和試劑中的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PDH）標記的丙戊酸鈉競爭抗體的結(jié)合位點，與抗體結(jié)合后，G6PDH 的活性會降低，根據(jù)酶的活性來測量樣本中的丙戊酸鈉濃度。準確定量范圍為人血清或血漿丙戊酸鈉含量在150 μg∕mL以下，檢測靈敏度為＜1 μg∕mL。

1.3 丙戊酸鈉血藥濃度影響因素收集

通過查閱國內(nèi)外文獻，咨詢臨床醫(yī)師，最終確定影響體內(nèi)丙戊酸鈉血藥濃度的因素為：性別（男1，女0，作為處理性別時的數(shù)據(jù)代碼）、年齡、身高、體質(zhì)量、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋白、白蛋白（ALB）、白蛋白∕球蛋白比值（ALB∕GLO）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素、肌酐（Crea）、胱抑素C（Cys-C）、腎小球濾過率（GFR）、用藥日劑量，共16個。

1.4 基于SVM技術(shù)的血藥濃度預測模型的建立

本研究選用徑向基核函數(shù)。具體步驟：（1）將190 個訓練樣本數(shù)據(jù)進行歸一化預處理到［0，1］區(qū)間，以消除不同影響因子之間由于數(shù)量級差異對模型造成的影響；（2）采用交叉驗證算法確定懲罰系數(shù)C=5、徑向基核函數(shù)參數(shù)γ=3，求得模型的拉格朗日因子α 和閾值b，得到預測模型；（3）將81 個測試樣本數(shù)據(jù)按照上述相同規(guī)則進行歸一化預處理，輸入前述所的模型進行預測，將模型輸出結(jié)果進行歸一化還原，與81個測試樣本血藥濃度的實際觀測值進行對比。最終評估模型預測性能通過考察模型預測結(jié)果的準確度和精密度?？筛鶕?jù)預測值和觀測值計算平均絕對誤差（MAE），它是預測值與觀測值之間的絕對差值之和，用于衡量模型預測的總體偏差，是評價模型預測準確性的經(jīng)典指標；平均相對誤差（MRE）反應(yīng)模型的精密度。一般精密度小于30%可視為模型的預測性能可接受，10%～20%表面預測性能良好，小于10%是高精度預測。

1.5 統(tǒng)計學方法

整理分析病人人口統(tǒng)計學、生理生化指標和血藥濃度數(shù)據(jù)，用SPSS 22.0版對訓練樣本和測試樣本兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，其中性別用χ檢驗，其他指標服從正態(tài)分布的用t檢驗，不服從正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

206例病人，271個樣本數(shù)據(jù)中，66個血藥濃度＜50 mg∕L，低于有效治療濃度，占24.4%。155個血液濃度在50～100 mg∕L之間，達到治療癲癇的有效濃度，占57.2%。50 個血液濃度＞100 mg∕L，高于有效治療濃度，占18.4%。除個別指標比較統(tǒng)計值P＜0.05 外，其余指標兩組間比較統(tǒng)計值均P＞0.05，說明訓練樣本和測試樣本之間差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果見表1。

圖1 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機模型預測值與實際觀測值的比較

2.3 預測值與實際觀測值的相對誤差

SVM 回歸模型的預測值與實際觀測值的相對誤差情況見圖2，平均相對誤差為12.12%，相對誤差小于20%的樣本占比達到85.18%。

表1 納入研究的服用丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇治療病人數(shù)據(jù)特征

圖2 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機模型預測值與實際觀測值的相對誤差分布

2.4 預測值與實際觀測值的絕對誤差

SVM 回歸模型的預測值與實際觀測值的絕對誤差情況見圖3，平均絕對誤差為9.98 mg∕L，絕對誤差小于20 mg∕L的樣本占比達到95.06%。

圖3 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機模型預測值與實際觀測值的絕對誤差分布

2.5 預測值與實際觀測值的相關(guān)性

SVM 回歸模型的預測值與實際觀測值的相關(guān)性分析見圖4，模型預測值圍繞實際觀測值小幅度振動。模型預測值與實際觀測值的相關(guān)系數(shù)r為0.788。

圖4 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機模型預測值與實際觀測值的相關(guān)性

3 討論

近年來廣泛用于血藥濃度預測的模型有NONMEM、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等，其中，群體藥動學中應(yīng)用最廣的NONMEM 由于其估算法需要采用半對數(shù)圖對模型進行預判，再根據(jù)所得結(jié)果對模型進行校正，工作量大且模型理論存在很多主觀判斷，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也存在自身的局限性，其估算參數(shù)過多，模型泛化能力不夠，會出現(xiàn)過學習問題，預測精度不高。SVM基于結(jié)構(gòu)風險最小化原則，不同于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)驗最小化原則，它可以盡量提高學習機的泛化能力，即使是由有限訓練樣本得到的解，在求解問題時仍能得到較小的誤差，且SVM具有完備的理論基礎(chǔ)、簡潔的數(shù)學形式、直觀的幾何解釋和良好的推廣能力，與NONMEM和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型相比表現(xiàn)出了許多特有的優(yōu)勢，目前已經(jīng)成為機器學習領(lǐng)域研究中的一個熱點。在血藥濃度預測方面，SVM更是很好地利用了自己的優(yōu)勢，在有限的臨床樣本下充分考慮了算法的推廣能力，即采用交叉驗證算法進行模型選擇以控制復雜度，通過轉(zhuǎn)化為凸二次優(yōu)化問題，從而保證局部最優(yōu)解即為全局最優(yōu)解，從而兼顧了精度和推廣性，使得該方法可以廣泛應(yīng)用于需要進行血藥濃度監(jiān)測的各種藥物。

本研究結(jié)果顯示，臨床上有將近50%的病人丙戊酸鈉的血藥濃度并沒有達到有效治療濃度。因此，十分有必要對丙戊酸鈉的血藥濃度進行預測。用SVM 建模對血藥濃度進行預測已在其他藥物中有過應(yīng)用，并且預測效果較佳。如湯井田等建立粒子群優(yōu)化SVM 模型對瑞芬太尼血藥濃度進行預測，并與NONMEM 進行對比，結(jié)果顯示粒子群優(yōu)化SVM 模型的平均相對誤差為9.09%而NONMEM 為19.92%。本研究的平均相對誤差為12.12%，說明SVM預測模型準確度高，誤差更小。李婷婷等用SVM回歸模型預測他克莫司血藥濃度，最終結(jié)果顯示精確度能達到75%。本研究結(jié)果中相對誤差小于20%的樣本占比達到85.18%，絕對誤差小于20 mg∕L的樣本占比達到95.06%，模型預測值與實際觀測值的相關(guān)系數(shù)為0.788，相關(guān)性較好，表明SVM回歸模型在血藥濃度上能取得良好的預測效果，有很好的應(yīng)用前景，可以為臨床制定個體化給藥方案提供參考。后續(xù)將在此模型的基礎(chǔ)上，做成血藥濃度預測軟件以方便臨床使用。考慮到臨床上對丙戊酸鈉使用后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)如肝損害等尤為關(guān)注，下一步將應(yīng)用SVM的分類模型對服用丙戊酸鈉的病人是否會產(chǎn)生肝損害的副作用進行預測。

本研究的不足：未納入18歲以下兒童病人的數(shù)據(jù)信息，故此模型不適合對兒童病人的血藥濃度進行預測，且因總體樣本量較小，納入的老年病人例數(shù)不足60例，因此在應(yīng)用該模型對老年病人進行血藥濃度預測時還應(yīng)結(jié)合該特殊群體的實際情況考慮；在確定影響因素時，未考慮服用其他藥物對丙戊酸鈉血藥濃度可能產(chǎn)生的影響，丙戊酸鈉在癲癇治療時一般為長期用藥，如果治療效果不佳，有時需聯(lián)合其他抗癲癇藥物使用，如卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、氯硝西泮等都是肝藥酶誘導劑，這些酶誘導劑會降低丙戊酸鈉血藥濃度；另外，碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，也可引起丙戊酸鈉的血藥濃度降低。同時，丙戊酸鈉在體內(nèi)主要由細胞色素P450 酶（CYP450）代謝，藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性也是產(chǎn)生個體化差異的重要因素，在確定影響因素時也應(yīng)將基因多態(tài)性納入預測模型的研究中。