基于細胞周期和代謝機制探討垂體腺瘤的治療策略

董偉，董曉柳，石文健，劉永亮，李景武，張于，董桂蘭，張歡，高華

垂體腺瘤起源于垂體前葉，主要影響下丘腦-垂體-靶器官軸系統(tǒng)［1］，其年發(fā)病率為（3.9～7.4）/100 000，患病率為（76～116）/100 000，均呈逐年增高趨勢［2］。垂體腺瘤多為良性腫瘤，部分呈浸潤性生長，其對鄰近組織結(jié)構(gòu)的壓迫、侵犯可能會導(dǎo)致垂體功能減退或視野缺損［3］?！妒澜缧l(wèi)生組織垂體腺瘤新分類（第4版）》［4］指出，以垂體分化和免疫組化染色為基礎(chǔ)，根據(jù)腺垂體細胞譜系可對垂體腺瘤進行分類，這對臨床針對垂體腺瘤的診治和預(yù)后預(yù)測具有重要的指導(dǎo)價值。

垂體腺瘤是一種慢性、復(fù)雜的全身性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜［5］，目前尚無分子標(biāo)志物能夠闡明其分子機制。原癌基因、抑癌基因、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及信號途徑異?；罨葏⑴c了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中細胞周期調(diào)節(jié)失控是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）是細胞周期的關(guān)鍵分子［6］。多組學(xué)分析結(jié)果顯示，細胞周期調(diào)控異常與垂體瘤的發(fā)生存在明顯相關(guān)性，而其他細胞周期調(diào)控因子也可能是導(dǎo)致垂體瘤基因組異常的關(guān)鍵因素［7］。除了控制細胞周期外，細胞周期相關(guān)調(diào)控因子還參與了細胞能量代謝，如葡萄糖、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及脂質(zhì)合成等［8］。細胞周期相關(guān)調(diào)控因子、糖酵解與氧化磷酸化、線粒體調(diào)控間的多重關(guān)系為細胞能量代謝及細胞周期調(diào)控的研究提供了新依據(jù)。細胞增殖是一個動態(tài)過程，其可調(diào)控細胞周期及能量代謝，將基因表達與合成代謝、分解代謝聯(lián)系起來［9］。高增殖速率的腫瘤細胞對其能量和生物合成具有較高的需求，因此深入了解細胞周期和代謝的調(diào)控機制對于垂體腺瘤尤其是難治性垂體腺瘤的治療具有重要的指導(dǎo)價值。

1 細胞周期相關(guān)調(diào)控因子在垂體腺瘤中的表達情況

細胞周期是指細胞分裂成子細胞的過程，分為4個階段：S期（DNA合成期），在這一階段完成基因組的復(fù)制；M期（有絲分裂期），這一階段遺傳物質(zhì)分離到兩個相同的子細胞中；G期（生長轉(zhuǎn)換間期），分為G1期和G2期，G1期發(fā)生在DNA合成期前，G2期先于有絲分裂期。哺乳動物的細胞周期由幾種蛋白激酶驅(qū)動，進而調(diào)節(jié)細胞周期各個階段的進展，其中CDK是整個細胞周期不同階段過渡的關(guān)鍵調(diào)控因子［10-11］。多種細胞周期蛋白和CDK復(fù)合物參與了G1期/S期或G2期/M期的調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)換，細胞周期蛋白D1、D2、D3等多種促有絲分裂信號可激活CDK4和CDK6活性，進而促進細胞G1期進展［12］。CDK2/細胞周期蛋白E（如細胞周期蛋白E1、E2）復(fù)合物在G1末期變得活躍，可促進細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換［13］。細胞周期蛋白A（如細胞周期蛋白A1、A2）復(fù)合物取代細胞周期蛋白E，并于S末期和G2期激活CDK1和CDK2活性。最后，CDK1/細胞周期蛋白B（如細胞周期蛋白B1、B2）復(fù)合物可促使細胞周期由G2期向M期轉(zhuǎn)換［14］。

CDK抑制因子（CDK inhibitors，CKIs）是抗有絲分裂信號或檢修反饋信號的遞質(zhì)，可通過阻斷CDK激活或減少底物/ATP而減弱CDK的作用［15］。CKIs包括INK4家族和Cip/Kip家族［16］，其中INK4家族成員如p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d主要通過結(jié)合CDK4/6而抑制細胞G1期 /S期進展［17］。Cip/Kip家族成員如 p21Cip1、p27Kip1、p57Kip2與不同CDK復(fù)合物結(jié)合，其作用不同［18］。

p16INK4a可阻斷細胞周期蛋白D與CDK4/6結(jié)合，從而阻斷細胞周期由G1期進入S期。細胞周期蛋白D在多數(shù)垂體瘤中呈高表達，約25%的垂體瘤患者存在等位基因不平衡［19-20］。免疫組化染色結(jié)果顯示，細胞周期蛋白D陽性表達主要體現(xiàn)在無功能性垂體腺瘤患者，功能性垂體腺瘤患者細胞周期蛋白D表達多缺失［21］。有研究表明，細胞周期蛋白D的免疫組化評分與Ki-67指數(shù)間呈正相關(guān)，細胞周期蛋白D高表達的垂體腺瘤患者復(fù)發(fā)率較高［22］。另有研究表明，細胞周期蛋白D、p16INK4a是腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素［23］。綜上，p16INK4a缺失導(dǎo)致細胞周期蛋白D水平增加，促進細胞增殖，致使腫瘤更具侵襲性，進而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。動物實驗表明，CDK4缺失可降低MEN1+/-小鼠垂體腫瘤、胰島腫瘤發(fā)生風(fēng)險［24］。一項個案報道顯示，采用CDK4/CDK6抑制劑帕博西尼治療無功能性垂體腺瘤患者后腫瘤體積明顯縮小，隨訪1年未見嚴(yán)重不良反應(yīng)［25］。另有研究表明，p16INK4a低水平的細胞系較p16INK4a高水平的細胞系對帕博西尼的敏感性高［26］。推測臨床可根據(jù)患者生長激素腺瘤中的INK4家族表達水平對其實施分層管理，并選擇性應(yīng)用生長抑素類藥物聯(lián)合帕博西尼治療，但其臨床效果尚需進一步確認。目前臨床對垂體腺瘤中p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d表達情況及其與患者臨床特征關(guān)系的研究較少。有研究表明，與垂體相比，垂體腺瘤的p15INK4b、p18INK4c表達下調(diào)［27］，33.3%的患者p15INK4b啟動子區(qū)呈高甲基化［28］?；诿庖呓M化評分的多因素分析結(jié)果顯示，p16INK4a水平是預(yù)測功能性垂體腺瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素，而p15INK4b水平與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)［23］。p19INK4d缺失的小鼠50%表現(xiàn)為垂體增生或腫瘤［29］。

p21Cip1作為一種重要的CKIs，可與CDK2/4特異性結(jié)合并起到抑制細胞周期蛋白-CDK復(fù)合物活性的作用，是誘導(dǎo)細胞周期G1期/S期阻滯的關(guān)鍵調(diào)控分子［11］。有研究表明，在泌乳素瘤和生長激素腺瘤中，CDK2/細胞周期蛋白E水平與腫瘤侵襲呈正相關(guān)，p21Cip1、p27Kip1表達水平與腫瘤侵襲呈負相關(guān)，其中p27Kip1低表達與其啟動子區(qū)高甲基化有關(guān)，且其表達水平與泌乳素、多巴胺受體2表達水平相關(guān)［30-31］?？梢姶贵w腺瘤中多個CKIs的表達缺失導(dǎo)致細胞增殖和侵襲性增強，因此研究不同種類轉(zhuǎn)錄因子在CKIs轉(zhuǎn)錄過程中的作用十分重要。目前臨床對p57Kip2的研究較少。有研究顯示，由于p57Kip2啟動子區(qū)高甲基化導(dǎo)致其在某些腫瘤中表達水平下調(diào)［32］。p57Kip2可導(dǎo)致小鼠垂體增生，其過度表達與垂體發(fā)育不良有關(guān)［33］。

2 垂體腺瘤的細胞代謝特征

癌癥作為一種代謝類疾病的概念早于癌基因、腫瘤抑制因子和表觀遺傳學(xué)等。致癌基因、抑癌基因突變通過激活增殖信號和/或誘導(dǎo)有利于細胞增殖的基因表達來轉(zhuǎn)化細胞，這兩種途徑均可誘導(dǎo)代謝重編程，進而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。癌細胞可依賴適應(yīng)性代謝途徑來為細胞生物能源、氧化還原穩(wěn)態(tài)及其他代謝構(gòu)建提供來源，以維持其高增殖率及生長率。不同類型腫瘤的細胞代謝特征不同，從有氧糖酵解到線粒體呼吸增加，腫瘤細胞會主動改變其新陳代謝以提高其存活率［34］。腫瘤細胞代謝表型對腫瘤預(yù)后和治療有一定指導(dǎo)價值［35］。事實上，并不是所有的細胞能量代謝可促進癌癥進展，部分代謝不是癌細胞增殖或存活所必需的。因此，結(jié)合病理學(xué)類型了解垂體腺瘤的細胞代謝特征可為垂體腺瘤的治療提供新思路。

2.1 有氧糖酵解 OSTROUKHOVA等［35］揭示了癌細胞代謝的特征為有氧糖酵解。通過有氧糖酵解途徑獲得ATP的速度較慢，而多種腫瘤細胞可以較快的速度獲得ATP，從而保證腫瘤細胞快速增殖所需要的能量［36］。垂體腺瘤中氨基酸尤其是丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的代謝特征值得考慮。谷氨酰胺是維持癌細胞中活躍的線粒體功能所必需的物質(zhì)，谷氨酰胺衍生物2-羥基戊二酸可改變?nèi)旧w的表觀遺傳景觀并誘導(dǎo)癌細胞轉(zhuǎn)化［37］。葡萄糖的代謝途徑和谷氨酰胺的分解代謝途徑是在當(dāng)前臨床試驗中靶向代謝抑制劑的兩個主要方向，目前臨床對垂體腺瘤有氧糖酵解特征的相關(guān)研究較多，而對谷氨酰胺代謝的相關(guān)研究較少。根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清激素水平將垂體腺瘤分為無功能性垂體腺瘤和功能性垂體腺瘤，其中功能性垂體腺瘤主要包括促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（adrenocorticotropic hormone adenoma，ACTH）、生長激素腺瘤、泌乳素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤，有氧糖酵解在細胞代謝中的作用如下。

2.1.1 ACTH OKLU等［38］利用3種質(zhì)譜技術(shù)分析ACTH患者血清發(fā)現(xiàn)，差異代謝物主要富集在丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、維生素B代謝、賴氨酸生物合成、嘌呤代謝、氨基糖和核苷酸糖代謝、糖酵解和糖異生、氨基乙酰-tRNA生物合成、淀粉和蔗糖代謝方面；蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝物組學(xué)聯(lián)合分析結(jié)果顯示，與垂體腺瘤相比，ACTH中差異表達的蛋白質(zhì)和代謝物富集在糖酵解/糖異生、丙酮酸代謝、檸檬酸循環(huán)和脂肪酸等代謝途徑。ACTH患者糖酵解與脂肪酸合成明顯減少，與谷氨酰胺分解有關(guān)的Myc信號通路表達明顯增多［39］。IJARE等［40］基于核磁共振光譜法評估了促性腺腺瘤和泌乳素腺瘤的代謝組學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該兩種疾病均包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝物，如磷酸乙醇胺、谷氨酸、谷氨酰胺、N-乙酰天冬氨酸、天冬氨酸和肌醇。谷氨酰胺酶表達失調(diào)是腫瘤的標(biāo)志性事件，而谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶是腫瘤的治療靶點，且目前臨床已有多個藥物被證實可通過抑制谷氨酰胺代謝而發(fā)揮抗腫瘤效果［41-42］?？紤]到目前臨床針對ACTH的藥物治療效果不佳，故針對谷氨酰胺酶抑制劑的組合策略開展臨床試驗或許會帶來驚喜。

2.1.2 生長激素腺瘤 生長激素腺瘤中有氧糖酵解途徑可能減少或被抑制，即腫瘤細胞不能通過有氧糖酵解途徑進行能量合成，這與“Warburg效應(yīng)”不同［43］。線粒體異檸檬酸脫氫酶 2（isocitrate dehydrogenase 2 mitochondrial，ICDHm2）是生長激素腺瘤中代謝重編程的關(guān)鍵分子，干擾ICDHm2表達可明顯減少生長激素和胰島素樣生長因子1的合成和釋放，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。與垂體腺瘤相比，生長激素腺瘤的871/1 213個位點磷酸化水平較低，且大多數(shù)集中在糖酵解和AMP依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphateactivated protein kinase，AMPK）信號通路上［44］。

2.1.3 泌乳素腺瘤 有研究表明，泌乳素腺瘤中糖酵解水平較高，患者組織內(nèi)己糖激酶2和乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）水平較健康人明顯增高，體外試驗顯示糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）可抑制垂體腺瘤細胞GH3與MMQ的增殖及泌乳素的釋放［45］。谷氨酰胺的耗竭可進一步導(dǎo)致垂體腺瘤細胞中谷氨酰胺合成酶表達增加，而谷氨酰胺合成酶表達水平與p53和Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)；此外，谷氨酰胺對垂體腺瘤細胞系的生物活性存在亞型特異性，如其對泌乳素腺瘤MMQ細胞的抑制作用明顯，但對GH3和AtT20細胞無明顯影響［46］。功能學(xué)試驗顯示，在表達谷氨酰胺合成酶的細胞中阻斷內(nèi)源性和外源性谷氨酰胺可誘導(dǎo)核苷酸代謝紊亂和細胞周期阻滯［47］。

2.1.4 促甲狀腺激素腺瘤 分泌促甲狀腺激素的垂體腺瘤患者主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進的癥狀和體征，血清游離甲狀腺激素水平升高，但發(fā)病率較低，其代謝研究目前仍處于空白。

2.2 線粒體功能障礙 線粒體功能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［48］，但其是如何促進腫瘤細胞增殖、生長是目前臨床尚未充分探索的研究領(lǐng)域。檸檬酸循環(huán)、氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化發(fā)生在真核細胞的線粒體基質(zhì)中，線粒體功能障礙與能量代謝重編程參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展［49］。有研究表明，線粒體功能障礙與各種復(fù)雜的生物過程存在關(guān)聯(lián)，包括能量代謝、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、細胞周期阻滯、線粒體自噬和免疫［50］。此外，線粒體動力學(xué)與線粒體功能障礙密切相關(guān)。高通量測序技術(shù)結(jié)果顯示，垂體腺瘤細胞中存在檸檬酸循環(huán)中的琥珀酸脫氫酶突變［51-52］。線粒體編碼的MTND1基因突變與能量代謝障礙密切相關(guān)，通過影響琥珀酸和α-酮戊二酸的平衡而導(dǎo)致檸檬酸循環(huán)代謝物（琥珀酸和α-酮戊二酸）增加，減緩了垂體腺瘤細胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor -1α，HIF-1α） mRNA的降解［53］。超微結(jié)構(gòu)顯示，垂體腺瘤細胞中存在明顯的氧化應(yīng)激，其胞質(zhì)內(nèi)分布著更大更圓的線粒體，可能與融合過程增加和生物合成增加有關(guān)［54］，這種氧化應(yīng)激可與重要的核因子紅細胞2相關(guān)因子2應(yīng)激反應(yīng)通路激活同時發(fā)生，這可能減輕了腫瘤發(fā)展過程中的氧化應(yīng)激損傷。在此過程中，還表現(xiàn)出乳酸產(chǎn)生增加，表明細胞代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒狻谋碛^遺傳分析獲得的數(shù)據(jù)表明垂體腺瘤可能具有癌癥表觀基因組的特征。據(jù)報道，大多數(shù)未經(jīng)治療的垂體腺瘤患者HIF-1α表達水平增加，這可能與有氧糖酵解基因表達、p53基因表達水平下調(diào)有關(guān)［55-57］。嗜酸細胞瘤是一種以線粒體明顯增多為特征的垂體腺瘤，全外顯子組測序未發(fā)現(xiàn)其存在高頻核基因突變，但發(fā)現(xiàn)線粒體DNA的幾個體細胞突變和呼吸復(fù)合體Ⅰ功能受損。蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果表明，14-3-3η僅在嗜酸細胞瘤中過度表達，在魚藤酮存在下14-3-3η通過靶向LDHA而抑制有氧糖酵解途徑，進而導(dǎo)致線粒體增多［58］。

線粒體功能障礙是疾病發(fā)生的標(biāo)志，以活性氧過量產(chǎn)生為特征，功能失調(diào)的線粒體導(dǎo)致基因表達異常，從而改變細胞形態(tài)和功能［59-60］。分析細胞代謝、線粒體功能與垂體腺瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系可為開發(fā)基于線粒體途徑的新候選靶標(biāo)提供理論依據(jù)。

3 垂體腺瘤細胞周期與代謝相互影響

腫瘤細胞的生物合成需要大量的葡萄糖和谷氨酰胺，M2型丙酮酸激酶可調(diào)控細胞周期向G1期轉(zhuǎn)錄，谷氨酰胺代謝可支持S期DNA復(fù)制和G2期脂質(zhì)合成［61］。有研究表明，細胞周期調(diào)節(jié)劑可直接調(diào)控細胞代謝途徑［62］。

3.1 C-Myc C-Myc是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在不同類型的癌癥中過度表達，包括垂體腺瘤［63］。C-Myc可上調(diào)丙酮酸激酶水平，進而增強細胞分裂、促進細胞周期進展、增加細胞體積，并通過有氧糖酵解途徑而促進細胞代謝，同時抑制p15INK4b、p21Cip1和p27Kip1基因表達［64-66］。此外，C-Myc還能夠激活CDK1/CDK4/CDK6、CCNB/CCND和細胞周期蛋白E，進而促進腫瘤發(fā)生［67］。且已有研究證實，在垂體腺瘤細胞系中通過阻斷C-Myc信號通路而上調(diào)p21Cip1、p27Kip1基因表達，進而導(dǎo)致細胞周期阻滯于G0期/G1期［63］。因此，C-Myc信號通路作為細胞周期和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可成為臨床治療垂體腺瘤的潛在靶點。

3.2 ErbB2 ErbB2通過誘導(dǎo)CDK2/細胞周期蛋白 E復(fù)合物、細胞周期蛋白D激活和CKIs表達下調(diào)來促進細胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)換［68］。有研究表明，ErbB2高表達水平細胞的糖酵解速率高于ErbB2低表達水平細胞，ErbB2可通過上調(diào)糖酵解調(diào)節(jié)酶表達而增加丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化速率［69］。因此，ErbB2抑制劑能夠明顯抑制C-Myc信號通路，誘導(dǎo)p27Kip1基因表達上調(diào)，從而抑制CDK復(fù)合物的活性［66，70］。臨床針對ErbB家族在細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用開發(fā)了相關(guān)治療方案，包括靶向細胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），現(xiàn)已用于垂體腺瘤細胞和動物模型的治療。有研究表明，采用吉非替尼處理GH3細胞可抑制腫瘤細胞增殖、降低泌乳素 mRNA表達水平［71］。

3.3 HIF-1α 研究表明，當(dāng)細胞處于缺氧狀態(tài)時，糖酵解的速率會增加，生長因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強HIF-1α的作用，進而增加調(diào)節(jié)糖酵解相關(guān)酶的表達水平［72-74］。HIF-1α上調(diào)HK2，可將葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，可增強6 磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶同工酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatases 3 isozyme，PFKFB3）、M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）和LDHA的作用，加速將磷酸丙酮酸分解為丙酮酸和丙酮酸分解為乳酸［75］。HIF-1α在調(diào)節(jié)細胞生長中具有雙重作用，既可促進有氧糖酵解和血管生成，以維持生存和細胞生長，又可上調(diào)p21Cip1和p27Kip1基因表達并誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞周期停滯［66，76］，其作用機制可能是HIF-1α可從p21Cip1啟動子的結(jié)合位點置換C-Myc，隨后激活p21Cip1［76］。研究表明，垂體腺瘤中HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平呈正相關(guān)，且HIF-1α/VEGF信號通路可促使腫瘤細胞呈浸潤性生長，從而促進血管生存，進而增加海綿竇侵襲發(fā)生風(fēng)險［77-79］。

3.4 ICDHm2 ICDHm2在癌癥中也具有雙重作用，可在維持氧化代謝的同時拮抗腫瘤細胞運動，ICDHm2缺失可導(dǎo)致線粒體活性氧產(chǎn)生增加，而下調(diào)HIF-1α可有效減少由ICDHm2缺失導(dǎo)致的線粒體異常運動［80］。上述研究結(jié)果提示了線粒體動力學(xué)在腫瘤細胞遷移和侵襲中具有核心作用，為臨床研究提供了一個可行的治療靶點，特別是線粒體異常增多的嗜酸性腺瘤［81］。

3.5 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白在細胞周期調(diào)控、細胞周期檢查點和細胞凋亡等方面具有關(guān)鍵作用，14-3-3蛋白失調(diào)導(dǎo)致不受控制的細胞周期進展和腫瘤發(fā)生［82］。14-3-3蛋白家族包含7種亞型（α/β、ε、η、γ、σ、θ/τ和δ/ζ），每種亞型由單獨的基因編碼，且不同亞型具有特異的亞細胞定位。其中14-3-3η蛋白完全定位于線粒體，14-3-3γ蛋白僅定位于細胞核，14-3-3σ蛋白與有絲分裂期間中心體密切相關(guān)，可誘導(dǎo)細胞停滯于G2期～M期［83］。研究表明，14-3-3σ蛋白水平降低與細胞代謝活躍有關(guān)，當(dāng)其恢復(fù)時，細胞代謝明顯受抑制［84］。因此，14-3-3σ蛋白水平升高是臨床治療癌癥的重要標(biāo)志。在ACTH中，14-3-3蛋白與USP8結(jié)合失調(diào)可導(dǎo)致表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）發(fā)生高度去泛素化，從而引起EGFR信號通路異常激活和ACTH細胞合成增加［85］。14-3-3蛋白抑制劑R18可明顯抑制垂體腺瘤細胞系MMQ細胞增殖［86］。在缺氧條件下，MDA-MB-231細胞中14-3-3σ蛋白缺失可促進與糖酵解相關(guān)的基因表達［87］。

綜上，細胞調(diào)節(jié)劑與垂體腺瘤細胞代謝關(guān)系密切，特定的細胞代謝活動直接參與細胞周期轉(zhuǎn)化或支持腫瘤細胞生長，理解和應(yīng)用這些機制可為垂體腺瘤患者開辟新的治療方向。

4 從細胞周期和代謝角度探討垂體腺瘤的治療策略

目前，手術(shù)、藥物和放射是臨床治療垂體腺瘤的主要手段。多巴胺激動劑是泌乳素腺瘤的首選治療藥物，其中溴隱亭治療有效率為70%～80%，尚未在中國大陸上市的卡麥角林治療有效率為90%～95%［88］。約50%的生長激素腺瘤患者經(jīng)生長抑素類似物、多巴胺激動劑和/或生長激素受體拮抗劑治療后得以緩解［89］。手術(shù)是ACTH的主要治療方式，藥物用于輔助治療，2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)首個11-β羥化酶抑制劑奧西卓司他上市。一項多中心Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，超過50%皮質(zhì)醇增多癥患者應(yīng)用奧西卓司他治療24周后病情完全緩解，但患者伴有較高的消化道癥狀、頭痛、乏力和腎上腺功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生率［90］。目前臨床針對無功能性垂體腺瘤仍缺乏有效藥物，小規(guī)模的藥物臨床試驗結(jié)果顯示，卡麥角林、生長抑素類和替莫唑胺治療無功能性垂體腺瘤具有一定效果［91-92］，但仍需大樣本量、多中心的臨床試驗證實。

PI3K-AKT通路在細胞周期和代謝啟動中起主要作用，因此PI3K-AKT通路抑制劑對ErbB2擴增的乳腺癌有益；而mTOR抑制劑可有效抑制細胞分裂和降低代謝率［93-94］。PI3K/AKT/mTOR通路由受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）激活，RTK有助于激素產(chǎn)生和細胞增殖，異常RTK激活可促進垂體細胞增殖和激素產(chǎn)生，從而導(dǎo)致垂體細胞增殖和 /或腫瘤生長［95］。SAJJAD 等［96］、CAIRNS 等［97］研究表明，雷帕霉素能夠抑制來自mTOR通路激活的生長激素腺瘤、ACTH腺瘤和無功能性垂體腺瘤的原代腫瘤細胞的mTOR活性，但其未評估細胞活力或增殖能力。然而，此類研究通過mTOR抑制作用為雷帕霉素作為治療垂體腺瘤的藥物提供了證據(jù)。

HIF-1α與腫瘤細胞的高代謝狀態(tài)、細胞周期有關(guān)，能夠增加放化療的敏感性［98］。HIF-1α在正常細胞中作用很小，這一特性解釋了靶向HIF-1α藥物不良反應(yīng)少的原因。動物實驗表明，阻斷HIF-1α可以抑制替莫唑胺誘導(dǎo)的大鼠垂體腺瘤GH3細胞自噬，從而提高替莫唑胺的抗腫瘤功效，提示HIF-1α水平與替莫唑胺治療垂體腺瘤的藥物敏感性相關(guān)［99］。

5 小結(jié)

科學(xué)家們一向重視靶向細胞周期在臨床治療中的應(yīng)用前景，但早期臨床轉(zhuǎn)化較易受到細胞周期抑制劑特異性的影響。細胞代謝的變化有助于細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤進展，不同病理類型的垂體腺瘤具有不同的細胞代謝特征。一些生物標(biāo)志物在細胞周期和糖酵解的失調(diào)中起著至關(guān)重要的作用，如14-3-3σ可降低C-Myc表達水平，在恢復(fù)細胞周期和糖酵解中發(fā)揮著重要作用，且該類生物標(biāo)志物在癌癥研究中的重要性也正在顯現(xiàn)，這有助于開發(fā)新的應(yīng)對垂體腺瘤的治療策略。

作者貢獻：高華進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理；董曉柳、石文建、劉永亮、李景武、張于、董桂蘭、張歡進行文獻的收集、整理、分析；董偉撰寫、修訂論文，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。