BRAF基因在甲狀腺癌中的表達(dá)情況研究

王旭紅，趙宏彩

（山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原）

0 引言

甲狀腺癌是惡性腫瘤的一種類(lèi)型，在全身惡性腫瘤中，此類(lèi)疾病的占比為1%左右，同時(shí)也是內(nèi)分泌系統(tǒng)中比較常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。該疾病的發(fā)生沒(méi)有年齡限制，各個(gè)年齡段均有發(fā)病的可能，其中以30-50歲的患者居多?；颊叩呐R床表現(xiàn)主要有甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫大、呼吸困難、吞咽困難、局部疼痛等，影響患者的身體健康以及生命質(zhì)量[2]。患者在患病之后如果及早接受手術(shù)治療，通?？梢垣@得較好的預(yù)后，不會(huì)對(duì)患者的生命安全構(gòu)成威脅，但是隨著病程延長(zhǎng)，發(fā)展到疾病后期，可能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著我國(guó)被診斷為甲狀腺癌的患者不斷增多，對(duì)該疾病的臨床研究也越來(lái)越多。為了使甲狀腺癌患者能夠得到及早診斷以及較好的治療，廣大學(xué)者對(duì)甲狀腺癌基因表達(dá)情況加強(qiáng)了研究，諸多研究證實(shí)，鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體 B1 (v-raf murine sarcoma viral onco-gene homolog B1，BRAF) 在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。本文主要對(duì)BRAF基因在甲狀腺癌中表達(dá)的研究進(jìn)展情況進(jìn)行概述。

1 BRAF基因的分子學(xué)結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)功能分析

BRAF基因位于7q34染色體，為A-迅速加速纖維肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）基因家族的成員之一，于1988年首次被發(fā)現(xiàn)。BRAF基因有18個(gè)外顯子，為RAS、RET的下游分子信號(hào)，其蛋白分子量為94000，有783個(gè)氨基酸殘基，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤原癌基因活動(dòng)中，會(huì)頻繁激活RAF、BRAF基因，使得BRAF基因出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)、基因突變等情況，并進(jìn)而將胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、促分裂原活化的蛋白激酸/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活，使其直接向促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路下游傳遞有絲分裂信號(hào)，對(duì)腫瘤的惡變產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[3]。

2 BRAF基因與甲狀腺癌的關(guān)系分析

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的不斷提升，基因篩查技術(shù)也明顯提升并得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。很多研究證實(shí)，甲狀腺癌患者中BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過(guò)度表達(dá)等現(xiàn)象比較普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，BRAF基因突變現(xiàn)象尤為明顯，發(fā)生突變的基因主要為BRAF T1799A。另外，在該研究中，學(xué)者還發(fā)現(xiàn)BRAF V600E蛋白對(duì)于小鼠甲狀腺細(xì)胞具有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用，同時(shí)還能夠在BRAF V600E蛋白特異表達(dá)情況的轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)進(jìn)行甲狀腺癌的誘導(dǎo)，使其發(fā)生惡性病變[4]。因此可以推測(cè)在甲狀腺癌的發(fā)生過(guò)程中，BRAF蛋白激活會(huì)通過(guò)一些機(jī)制產(chǎn)生作用。還有學(xué)者對(duì)甲狀腺癌患者通過(guò)基因測(cè)序法、巢氏聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)BRAF 基因突變情況進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)乳頭狀甲狀腺癌患者中有30%以上的患者存在BRAF 基因突變的情況，而在甲狀腺腺瘤、髓樣癌患者中基因突變的情況則未檢出，這提示在早期甲狀腺腫瘤中可以將BRAF蛋白表達(dá)作為鑒別腫瘤性質(zhì)的重要標(biāo)志物[5]。

2.1 BRAF基因在甲狀腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用

甲狀腺結(jié)節(jié)是發(fā)生率較高的甲狀腺疾病，有良性與惡性之分，在臨床診斷中應(yīng)當(dāng)做好甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別診斷。其中良性病變患者占多數(shù)，治療方法比較簡(jiǎn)單，一些患者還不需接受特別治療，做好隨訪觀察即可，而惡性病變則需要及早對(duì)患者開(kāi)展以手術(shù)為主的綜合性治療。在臨床診斷中，甲狀腺結(jié)節(jié)良性、惡性的鑒別診斷有一定難度，因此甲狀腺癌容易發(fā)生誤診、漏診的情況[6]。而如何提升甲狀腺癌的鑒別診斷準(zhǔn)確率，使該疾病獲得及早診斷，對(duì)患者及早采取有效的治療措施，是提升預(yù)后的關(guān)鍵。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要手段，也是目前在此類(lèi)患者臨床診斷中準(zhǔn)確率比較理想且方便快捷、安全性高的一種手段。通過(guò)該檢查手法對(duì)基因突變情況進(jìn)行檢測(cè)，能夠幫助評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的病變性質(zhì)，提升甲狀腺癌鑒別診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果接近于病理學(xué)檢查結(jié)果。但是甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)也存在一些缺陷，例如會(huì)造成惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)升高，有創(chuàng)性操作可能損傷血管、神經(jīng)，穿刺操作不到位可能獲得陰性結(jié)果，延誤疾病治療等[7]。另外，如果患者自身有BRAF基因突變侵襲性惡性腫瘤，在實(shí)施細(xì)胞學(xué)檢測(cè)時(shí)可能在腫瘤臨床分期的判斷結(jié)果方面不準(zhǔn)確。針對(duì)該項(xiàng)檢查存在的優(yōu)勢(shì)以及缺陷，很多醫(yī)師認(rèn)為在甲狀腺結(jié)節(jié)的早期鑒別診斷中，應(yīng)當(dāng)把BRAF 基因突變作為一種獨(dú)立因素，可以將其作為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要指標(biāo)之一。

2.2 BRAF基因在甲狀腺癌治療方案選擇、預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用

目前對(duì)于甲狀腺癌患者的早期治療尚沒(méi)有十分規(guī)范統(tǒng)一的治療方案，專(zhuān)家學(xué)者們對(duì)于相應(yīng)的治療方案存在一些不一致的意見(jiàn)。美國(guó)學(xué)者認(rèn)為甲狀腺癌患者在疾病早期可以單純接受手術(shù)治療，而歐洲學(xué)者認(rèn)為一些高?；颊咴诮邮苁中g(shù)治療之后還應(yīng)當(dāng)給予131 I 治療，而怎樣進(jìn)行早期甲狀腺癌高?；颊叩暮Y查，使其在手術(shù)治療后能夠及時(shí)接受其他相關(guān)治療，這是需要重點(diǎn)研究的臨床課題[8]。有學(xué)者對(duì)既往32個(gè)研究（涉及甲狀腺癌患者6372例）中甲狀腺癌病理特征和BRAF 基因突變相關(guān)性情況進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌臨床分期、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯、經(jīng)典乳頭狀甲狀腺癌、高細(xì)胞型乳頭狀甲狀腺癌等情況和BRAF 基因突變具有明顯相關(guān)性。而在這些臨床研究中，接受了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者只有2例。因此，今后對(duì)于BRAF 基因突變?cè)诩谞钕侔┗颊咧委煼桨高x擇中的指導(dǎo)作用還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深入研究。另外，BRAF 基因突變會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌患者在接受治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，其可以作為判斷甲狀腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.3 BRAF 基因在分子靶向治療中的應(yīng)用

分子靶向治療是近年來(lái)研究較多的治療技術(shù)，推動(dòng)了惡性腫瘤治療的研究進(jìn)展，且在惡性腫瘤患者的臨床治療中得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。在甲狀腺癌的分子靶向治療中，可以考慮使用特異性BRAF 基因抑制劑，如索拉非尼，在甲狀腺癌患者的治療中有較好的耐受性，且屬于BRAF激酶抑制劑，能夠?qū)RAF激酶產(chǎn)生明顯的抑制作用，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的治療效果[9,10]。

3 小結(jié)

甲狀腺癌患者中基因突變現(xiàn)象比較常見(jiàn)，其中BRAF基因?yàn)閰⑴c甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的重要基因，BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過(guò)度表達(dá)都是甲狀腺癌患者中比較常見(jiàn)的情況[11]。通過(guò)加強(qiáng)甲狀腺癌BRAF基因表達(dá)的研究，對(duì)于甲狀腺癌的早期診斷、治療、判斷預(yù)后等都有十分積極的意義[12]。未來(lái)還需要加強(qiáng)對(duì)BRAF基因的深入研究，使其在甲狀腺癌的診斷治療中發(fā)揮更大作用。