基于NF-Кb/TGF-β1 信號通路探討ACEI 類藥物對延緩腎間質(zhì)纖維化的作用機制

龔飛，李紅

（1 山西中醫(yī)藥大學，山西 晉中；2 山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原）

0 引言

腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF) 是慢性腎臟疾?。╟hronic kidney dielace,CKD）發(fā)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD）所必經(jīng)的病理階段之一[1]，是反應(yīng)腎臟病患者殘余腎功能和疾病預(yù)后的重要指標。ESRD 的發(fā)生給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔，損害患者的身心健康。多項研究表明延緩或阻止RIF 的產(chǎn)生及進展可有效減少ESRD 的出現(xiàn)，所以研究引起RIF 的相關(guān)因素并以此找到延緩其發(fā)展的辦法，在臨床上具有重要意義。

1 NF-Кb 信號通路

核 內(nèi) 因 子-Кb（nuclear transcription factor-Кb,NF-Кb）在1986 年首次從B 淋巴細胞核提取物中檢測到，是一種有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，人體各組織細胞都有它的存在。Ruiz-Ortega 等在培養(yǎng)的鼠系膜細胞中發(fā)現(xiàn),血管緊張素可活化NF-Кb 并且能促使系膜細胞單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1) 的mRNA 得到基因表達, 用NF-Кb 抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷(pynolidine dithiocarbamate，PDTC)可消除NF-Кb 的活性和抑制MCP-1 mRNA 的表達。在小鼠免疫復(fù)合物腎炎模型中,腎臟細胞內(nèi)NF-Кb 活性顯著增加并伴隨腎內(nèi)MCP-1 的mRNA 表達與單核細胞浸潤一致的上調(diào), 用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor ACEI）可抑制NF-Кb 活性及MCP-1 的mRNA 的表達。以上實驗提示, 在腎臟內(nèi)血管緊張素可能參加了通過NF-Кb 激活調(diào)控MCP-1 mRNA 的表達, 導致單核細胞在腎臟炎性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細胞, 上調(diào)組織蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達, 進而浸潤腎間質(zhì), 改變腎實質(zhì)結(jié)構(gòu)[2]。沉積的自身抗體及其免疫復(fù)合物與炎癥環(huán)境共同刺激腎小管上皮細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)。說明了系膜細胞的MCP-1 也許部分通過轉(zhuǎn)錄因子NF-Кb 的調(diào)節(jié),為應(yīng)用抑制NF-Кb 活化從而抑制MCP-1 的產(chǎn)生為延緩RIF 提供了理論依據(jù)。

2 TGF-β1 信號通路

TGF-β1 是一種二聚肽結(jié)構(gòu)，其參與調(diào)節(jié)一些生物過程,如細胞增殖、分化和免疫反應(yīng)。其中最重要的一個生物的行為是介導了細胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的累積[3]。在人類及實驗動物腎臟中發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)TGF-β1表達升高常常與RIF 密切相關(guān), 它在促進RIF 過程中的作用有以下幾個方面：（1）促進ECM 合成，趨化炎癥細胞在腎間質(zhì)浸潤，主要是促進膠原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白等成分的增加，促使腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞；（2）抑制細胞外基質(zhì)成分的降解，通過抑制細胞外基質(zhì)多種降解酶的活性和促進基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子以及纖溶酶激活抑制劑的表達和合成[4]；（3）增加ECM 與細胞的相互作用，增加ECM 的受體如整合素的表達[5]。有研究表明抑制TGF-β 同種型、TGF-β1 或其下游信號通路大大限制了腎纖維化在范圍廣泛的疾病模型，而過度TGF-β1 誘發(fā)腎纖維化，進一步佐證了TGF-β 在RIF 中的作用。

3 RAS 系統(tǒng)對腎纖維化的影響

腎素- 血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system RAS) 是由腎素、血管緊張素及其受體所構(gòu)成，在血壓和水電解質(zhì)平衡調(diào)解中起十分重要的作用。RAS 分循環(huán)和組織兩種，分別存在于循環(huán)血液和心血管等組織中。腎內(nèi)RAS 早在上世紀80 年代就有相關(guān)闡述，并且腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ) 水平顯著高于血清水平。隨著腎臟的受損, 可觀察到腎內(nèi)RAS 的成分如血管緊張素原（angiotensinogen，AO）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血 管 緊 張 素I（angiotensinΙ,AngΙ）和Ang-Ⅱ等的上調(diào)或重新分布。腎臟局部RAS 的激活在RIF 的形成中具有重要的促進作用,其效應(yīng)分子Ang-Ⅱ和醛固酮(aldosterone,ALD)是重要的致炎因子, 可促進成纖維細胞增殖和EMC 的合成,從而促進RIF[6]?，F(xiàn)代研究表明RAS 成分在CKD 的RIF的進程發(fā)揮著極其重要的作用，而在其中發(fā)揮最主要的作用的是血管緊張素和ALD，所以明確Ang Ⅱ和ALD 在腎纖維化進程中所發(fā)揮的作用有利于對這一病理過程更深入的理解。

3.1 Ang Ⅱ?qū)iF 的作用

Ang Ⅱ是RAS 的主要生物活性成分, 是一種重要的細胞因子,具有多重生理學效應(yīng),可通過誘導細胞因子、生長因子和黏附分子等的表達發(fā)揮其促纖維化作用。Ang Ⅱ?qū)δI臟細胞合成與分泌TGF-β1 的作用分為兩個方面：（1）隨著Ang Ⅱ作用時間和劑量的增加，腎小球系膜細胞、血管平滑肌細胞中TGF-β1mRNA 與蛋白的合成、分泌隨之增加；（2）促進腎臟和各組織中TGF-β1 的活化，并伴有多種ECM 成份的mRNA 的升高，細胞外基質(zhì)的表達增加。而以上過程可通過RAS 抑制劑和TGF-β1 單抗得到阻斷。在UUO 模型中,Ang Ⅱ能誘導TGF-β1mRNA 表達,且與纖維化的程度一致，Ang Ⅱ拮抗劑可顯著降低局部TGF-β1 表達,減輕纖維化的程度[7]。Marta 等在體外培養(yǎng)腎間質(zhì)成纖維細胞,以及Patricio 等在體外培養(yǎng)人的胚胎腎小球系膜細胞也有與上述相似的發(fā)現(xiàn)[8]。

3.2 ALD 對RiF 的作用

ALD 對機體組織纖維化的影響途徑有以下幾個方面：（1）ALD 可以增強AngII 促進纖維化的作用；（2）ALD可 以 刺 激TGF-β1 的 表 達；（3）ALD 可 能 與AngII 協(xié) 同作用,抑制纖溶酶的產(chǎn)生,造成體內(nèi)ECM 堆積；（4）ALD可以激活核轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-Кb，進而促進ECM 的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯。有研究表明，ALD 的促炎和促纖維化作用與,NF-Кb 的活化與介導具有相關(guān)性。ALD 可增強TGF-β 的有絲分裂活性,最終導致腎纖維化和腎小球硬化[9]。Epstein 等認為ALD 可能通過表達Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子、刺激TGF-β1、活性氧簇生成等多種途徑促進部分腎切除術(shù)后殘余腎小球硬化, 且這種作用獨立于腎素- 血管緊張素之外, 是腎病末期疾病進展的重要因素。

4 ACEi 類藥物對RiF 的拮抗作用

ACEI 延緩RIF 的機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面:（1）血流動力學方面,同時擴張出球小動脈大于入球小動脈,降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過的“三高”問題，從而改善腎小球硬化和減少腎小管-間質(zhì)損害；（2）阻斷RAS 機制減少Ang Ⅱ的產(chǎn)生，從而減少TGF-β1 的表達，改變腎小球濾過膜孔徑屏障, 降低大孔物質(zhì)通透性, 減少蛋白的濾過[10]；（3）阻斷RAS 減少RAS 系統(tǒng)的終產(chǎn)物ALD 的產(chǎn)生，減少了ALD 的促炎和促纖維化的作用；（4）抑制腎臟固有細胞增殖、肥大,減少腎小球系膜區(qū)細胞外基質(zhì)蓄積, 減輕RIF。有研究表明,Ang Ⅱ可激活腎小管上皮細胞及成纖維細胞,促進TGF-β1 的合成和釋放,致使腎間質(zhì)細胞外基質(zhì)成分的過度產(chǎn)生。ACEI(依那普利)能有效抑制Ang Ⅱ的合成,減少體內(nèi)Ang Ⅱ的含量,從而減輕RIF 的程度[11]。韓曉慶等[12]在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠試驗中觀察到依那普利對大鼠的RIF 具有負性調(diào)節(jié)作用,通過下調(diào)TGF-β1 的表達,減少細胞外基質(zhì)的沉積, 阻止RIF 的進展, 延緩腎功能的惡化。

5 討論

綜上所述，ACEI 類藥物作為臨床上常用的降壓藥，可以在通過降低血壓、改變血流、阻斷RASS 系統(tǒng)途徑和影響NF-Кb/TGF-β1 信號通路產(chǎn)物的生成等途徑保護腎臟及延緩腎臟纖維化的發(fā)生。