糖皮質(zhì)激素在膿毒癥中應(yīng)用的相關(guān)研究

龍文婷，羅淼通信作者)

(桂林醫(yī)學院，廣西壯族自治區(qū) 桂林 541000)

0 引言

膿毒癥(sepsis) 是臨床常見的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，進行性加重可導(dǎo)致組織灌注不足和/或器官功能障礙，從而發(fā)展為嚴重膿毒癥(severe sepsis)或膿毒性休克(septic shock)[1-4]。糖皮質(zhì)激素(本文簡稱激素)是臨床上應(yīng)用率較高的抗炎藥物，其可通過抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和釋放、減少淋巴細胞和抗體生成等多種機制發(fā)揮強大的抗炎作用[5]。激素參與治療膿毒癥已長達數(shù)十年[6]，但患者臨床最終是否獲益仍存在不少爭議[7]。盡管膿毒癥拯救指南不斷更新推廣，但激素在膿毒癥及膿毒性休克患者中具體如何使用等尚不清楚[7-10]，國外的眾多研究的結(jié)果常常背道而馳，國內(nèi)更是缺乏與之相關(guān)的研究報道。本文就以糖皮質(zhì)激素在膿毒癥及膿毒性休克中的應(yīng)用進行相關(guān)研究從而展開討論并得出總結(jié)。

1 膿毒癥病理生理特點

膿毒癥及膿毒性休克的產(chǎn)生首先考慮是因先天免疫系統(tǒng)激活的介導(dǎo)導(dǎo)致。先天免疫系統(tǒng)激活是通過外源性的多種感染源微生物產(chǎn)物識別的病原體相關(guān)分子模式(PAMPS)和損傷相關(guān)分子(DAMPS)的內(nèi)源性危險信號而啟動的[11]。PAMPS和DAMPS 一起通過與免疫應(yīng)答細胞的多種細胞表面受體結(jié)合后，誘導(dǎo)復(fù)雜的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而改變相關(guān)基因的表達，其中有促炎和抗炎細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、趨化因子、凝血因子、黏附分子以及包括酶、應(yīng)激蛋白和抗凋亡分子在內(nèi)等。嚴重膿毒癥和膿毒性休克的病理生理改變包括分布性休克、凝血途徑激活、廣泛的細胞和線粒體氧化損傷、內(nèi)皮損傷以及微血管血流改變從而導(dǎo)致器官功能障礙。此外，膿毒癥的發(fā)生不排除與下丘腦-垂體-腎上腺軸中的相關(guān)激素的代謝下降及產(chǎn)生減少有關(guān)，而這一系列事件產(chǎn)生的重要原因是因為細胞糖皮質(zhì)激素的活性不足以及促炎介質(zhì)的不受控制產(chǎn)生[12,13]。另外，組織對糖皮質(zhì)激素的抵抗在膿毒癥的發(fā)生中同樣起重要作用。組織對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生抵抗是因為糖皮質(zhì)激素受體表達減少，這種改變會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體中非活性β 亞型的表達增加以及配體結(jié)合和核移位的減少。這些異?？晒泊娌㈦S時間推移而變化[14-16]。

2 糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的機制

糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合后能調(diào)節(jié)高達20%的基因組，幾乎影響免疫系統(tǒng)的每一個細胞[17]。其通過多種機制抑制先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答炎癥的反應(yīng)從而表達抗炎特性[18]，其中糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的核因子-κB(NF-κB) 和活化蛋白-1(AP-1)轉(zhuǎn)錄活性抑制在抗炎作用中起重要作用[19]。AP-1 和NF-κB 的活性受到糖皮質(zhì)激素的抑制后，進而使白細胞介素(interleukin,IL)-1、γ-干擾素、IL-2、IL-8 等促炎細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)[20]，同時促進抗炎因子IL-10 的產(chǎn)生[21]。這樣能促進機體快速恢復(fù)，并且通過抗炎因子與促炎因子之間相互調(diào)節(jié)，不僅能夠抑制細胞因子風暴形成的瀑布效應(yīng)以外，小劑量糖皮質(zhì)激素還具有免疫刺激作用，增強與先天免疫相關(guān)的基因通路，選擇性抑制參與適應(yīng)性免疫的途徑[22]。但糖皮質(zhì)激素在免疫增強和抑制之間的平衡和最終效果需考慮到治療時機、劑量、持續(xù)時間、給藥方式以及宿主的免疫激活狀態(tài)等眾多問題。

3 糖皮質(zhì)激素在膿毒癥治療中的具體應(yīng)用

3.1 大劑量激素在膿毒癥中應(yīng)用的轉(zhuǎn)變

1976 年，Schumer W[23]進行了一項前瞻性研究，該研究總共納入172 例感染性休克患者，采取雙盲的方法將172 例感染性休克患者分為3 組，第1 組予以甲基強的松龍(30mg/kg)，第2 組予以地塞米松(3mg/kg)，第3 組為對照組僅予以生理鹽水，經(jīng)過積極治療后部分結(jié)果顯示地塞米松組病死率為11.6%，甲基強的松龍組病死率為9.3%，二者無顯著性差異，另外得出結(jié)果激素治療組(甲基強的松龍+地塞米松)病死率僅為10.4%，顯著低于僅用生理鹽水的對照組(38.4%)。與此同時回顧性調(diào)查382 例感染性休克，其中接受激素治療的患者有168 例，病死率為14.0%，而對照組病死率高達42.5%，二者有顯著差異，結(jié)果與前瞻性研究結(jié)果一致，該項研究結(jié)果最終表明大劑量糖皮質(zhì)激素對感染性休克的患者是有益的。

大劑量激素在而后的70 年代后期至80 年代早期一度成為膿毒癥及膿毒性休克患者的標準治療，并得到了廣泛認同和推廣。但隨后越來越多的研究對此治療方法有爭議，1987年，Bone RC 也發(fā)表一項前瞻性試驗，這次試驗共納入嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者382 例，同樣予以大劑量糖皮質(zhì)激素治療，然而卻得出相反結(jié)論，其結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)明顯臨床效益，相反增加了患者的病死率[24]。Minneci PC[25]的研究也得出相同的結(jié)論。此后越來越多研究的結(jié)果對大劑量激素的應(yīng)用持反對態(tài)度，而之后美國感染協(xié)會發(fā)布的治療指南中也不再支持大劑量糖皮質(zhì)激素在膿毒癥及膿毒性休克患者中應(yīng)用[26]。

3.2 小劑量激素在膿毒癥中應(yīng)用逐漸占據(jù)重要位置

隨著大劑量激素在膿毒癥及膿毒性休克中應(yīng)用弊端凸顯，有些研究中小劑量激素顯示出生存優(yōu)勢( 住院死亡率和28 天死亡率)。在膿毒癥的治療中，小劑量糖皮質(zhì)激素 (200mg/d-300mg/d)開始得到關(guān)注，并逐漸占據(jù)重要地位。

歐洲多中心實驗研究(CORTICUS)[27]于2008 年報道，其中指出部分膿毒癥性休克患者在使用小劑量糖皮質(zhì)激素(≤300mg/d)后：如氫化可的松，血壓下降情況能得到較快地逆轉(zhuǎn)，并恢復(fù)正常范圍，但28 天病死率并無明顯改善。2015 年發(fā)表的Cochrane review[28]認為小劑量激素降低了28天死亡率，但納入標準和試驗方案差異巨大，限制了Meta 分析結(jié)果的可信度。2016 年更新的治療指南中明確提到，糖皮質(zhì)激素不作為膿毒性休克患者的常規(guī)治療，但在病情發(fā)展嚴重至難治性膿毒癥休克的患者中，可應(yīng)用小劑量激素(氫化可的松200mg/d)[29]。但同年JAMA 發(fā)表了氫化可的松用于膿毒癥患者預(yù)防感染性休克的研究結(jié)果[30]，感染性休克發(fā)生率在氫化可的松組為21.2%，與安慰劑組結(jié)果相差不大(22.9%)(P=0.70)。由此可見，糖皮質(zhì)激素在膿毒癥及膿毒性休克的臨床應(yīng)用效益方面仍存在許多爭議。據(jù)統(tǒng)計從1976年至2017 年，先后有22 個隨機對照試驗以28 天死亡率為終點，以糖皮質(zhì)激素在膿毒癥、膿毒癥性休克患者中的應(yīng)用為方向進行一系列研究，3817 名患者參加了這22 項研究(平均登記的患者數(shù)為173(SD 193))。這些研究是在40 年期間完成的，盡管許多研究受到了樣本量小、偏倚程度高的限制，但經(jīng)過這40 年，膿毒癥患者的死亡率顯著降低，由此可見，糖皮質(zhì)激素能有效改善膿毒癥及膿毒性休克的臨床預(yù)后[31,32]。

2018 年兩項大型隨機對照試驗，APROCCHSS 試驗和ADRENAL 試驗，在新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了并迅速得到熱烈關(guān)注，這兩個試驗共參與5041 例患者，主要以90 天病死率為終點。目的是明確小劑量糖皮質(zhì)激素(氫化可的松)對膿毒癥及膿毒性休克患者臨床預(yù)后影響。APROCCHSS 試驗證實小劑量激素使90 天病死率降低6%，而ADRENAL 試驗中氫化可的松治療并未改善90 天的生存率，并且在任何預(yù)定義的亞組中都沒有生存獲益。在ADRENAL 和APROCCHSS 試驗中，氫化可的松組的休克時間，機械通氣停止時間和重癥監(jiān)護室(ICU)出院時間明顯短于安慰劑組，同時并未增加并發(fā)癥的風險，包括感染，肌病，胃腸道出血和傷口裂開。這表明氫化可的松對治療后的膿毒癥及膿毒性休克患者的臨床結(jié)局有影響[33-35]。就目前證據(jù)，傾向使用小劑量激素(≤200mg/d 氫化可的松且持續(xù)＜7 天)治療血管活性藥無效的膿毒癥患者。

4 影響糖皮質(zhì)激素療效的相關(guān)因素

4.1 糖皮質(zhì)激素的治療時機

糖皮質(zhì)激素的治療時機則在膿毒癥的臨床效益中起著關(guān)鍵的作用，治療的時機與降低感染性休克患者的死亡率有顯著的關(guān)聯(lián)。在Park HY 等人的研究中[36]，根據(jù)激素使用的時間窗口劃分，6 小時內(nèi)治療的膿毒性休克患者與6 小時以后治療的患者，比較結(jié)果時，保持基線特征一致，包括病情嚴重程度，在6 小時內(nèi)接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者中觀察到了更好的結(jié)果。在Annane D[37]等人研究中，在時間窗口延長為8 小時的膿毒性休克患者中使用低劑量糖皮質(zhì)激素，在對促腎上腺皮質(zhì)激素沒有反應(yīng)的患者同樣看到生存益處。相比之下，在全歐洲52 個中心進行的CORTICuS 研究，將這個時間窗口隨后增加到膿毒性休克發(fā)作后72 小時，這種療法的益處并沒有顯示出來。其中雖有77%的登記患者在感染性休克發(fā)作后的12 小時內(nèi)開始接受治療，但是該亞組的結(jié)果也無顯著性差異[38]。因此，在這些研究結(jié)果和CORTICuS 研究的基礎(chǔ)上分析，糖皮質(zhì)激素治療感染性休克患者時，治療時機的延遲會減少患者的最終臨床效益。這可能是因為促炎細胞因子是以時間依賴性方式來氧化糖皮質(zhì)激素受體，逐漸降低糖皮質(zhì)激素的抗炎功效，因此初步得出發(fā)病后＜12h 用藥比＞12h 用藥效果好[39]。

4.2 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量與用藥方式

有報道在24 小時之內(nèi)，以每6 小時30mg/kg 方式應(yīng)用甲基強的松龍結(jié)果會使患者死亡風險增加[40]。另外，給予應(yīng)激狀態(tài)下與機體產(chǎn)生的相似的量(每天200mg～300mg 氫化可的松)，在5 天-7 天的療程后得到了矛盾的結(jié)果[41]。但在CORTICuS 研究中，氫化可的松治療組通過調(diào)整給藥的方式：每6 小時以50mg 靜脈注射，連續(xù)5 天，隨后將方式更改為每12 小時以50mg 靜脈注射，連續(xù)3 天，最后為每天50mg 靜脈滴注連續(xù)3 天，其結(jié)果顯示休克能更快被糾正(有反應(yīng)組P=0.001 和無反應(yīng)組P=0.06)。因此根據(jù)相關(guān)指南及這些研究推薦，使用糖皮質(zhì)激素，可每6 小時以50mg 的氫化可的松靜脈滴注或100mg 靜注一次，之后可以按每小時10mg 的劑量(注：第一天以340mg，隨后240mg/d)的速度持續(xù)靜注，持續(xù)7 天。若沒有病情惡化的跡象，激素的劑量在7 天后需每2～ 3 天逐漸減量，但不能突然停藥[42]。

4.3 糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥

有研究顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)參與膿毒癥的發(fā)病機制[43]。Marik[44]等人發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合維生素C 和維生素B1 治療后，觀察膿毒癥患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不僅降低急性腎功能衰竭的發(fā)生率，并顯著降低病死率。這是因為維生素C 是高效抗氧化劑，維生素B1 屬于氨基酸代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸重要輔酶，激素與二者聯(lián)用后可增強激素的生物學效應(yīng)，并且不會增加不良反應(yīng)，極大可能的改善膿毒癥患者的結(jié)局。

5 總結(jié)

在缺乏確鑿證據(jù)的情況下，可以認為目前傾向支持使用小劑量激素(200-300mg/d 氫化可的松且持續(xù)≤7 天)治療血管加壓素無效的膿毒癥患者；但這是基于回顧性亞組分析[45]。激素在重癥感染的真正角色還不清楚，現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早。激素治療重癥感染還有許多問題：小劑量氫化可的松的用藥時間、膿毒癥的其他治療應(yīng)該完整報告和統(tǒng)一描述，其他藥物與激素之間的相互作用，患者的表型及遺傳多態(tài)性等這些都可能影響激素療效的評價。恰當?shù)碾S訪和結(jié)局判斷時間，以排除感染性休克好轉(zhuǎn)后原發(fā)病的影響也很重要[46]。

膿毒癥及膿毒性休克是一組異質(zhì)性很大的疾病，糖皮質(zhì)激素可能對其中某一亞組有效，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，我們不相信激素應(yīng)該用于所有的重癥感染中。與肺癌一樣，未來或許在以基因分型為基礎(chǔ)的個體化精準醫(yī)學指導(dǎo)下，我們可以識別出從激素輔助治療獲益的重癥感染患者。