探索多囊卵巢綜合征與白介素-6 的中西醫(yī)研究進(jìn)展

鄧江艷，閆宏宇

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS) 是育齡期婦女常見疾病，排卵功能紊亂或喪失、高雄激素血癥等是其主要特征，是較為常見的女性內(nèi)分泌疾病。Stein 和Leventhal 在1935 年將這一疾病歸納為閉經(jīng)、多毛、肥胖及不孕四大病癥，并稱之為Stein-Leventhal 綜合征(S-L 綜合征)[1]。目前PCOS 發(fā)病率達(dá)5.61%，并呈現(xiàn)越來越年輕化的走勢(shì)，PCOS 的病因尚不明確，臨床表現(xiàn)多態(tài)性，具有高度異質(zhì)性。

中醫(yī)發(fā)展到目前沒有提到多囊卵巢綜合征的這一病名，但可以發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)與“閉經(jīng)”、“月經(jīng)后期”、“崩漏”、“不孕”、“癥瘕”等相關(guān)中醫(yī)病名相似。《素問·上古天真論》曾介紹：女子十四歲天癸至，月經(jīng)來潮的條件符合任脈通暢，太沖脈脈道氣血旺盛，才有有孕育子嗣的可能，腎藏先天和后天之精，腎精化生為腎氣，腎氣可以主導(dǎo)天癸的來潮及盛衰，其中，天癸即月經(jīng)，也就是主宰著月經(jīng)的潮止?？梢娫陆?jīng)的產(chǎn)生與腎有著密不可分的關(guān)系。

中醫(yī)病因病機(jī)論述有多種觀點(diǎn)，徐冬艷[2]結(jié)合羊菊芬教授關(guān)于多囊卵巢綜合征的研究，提出多囊卵巢綜合征在中醫(yī)病機(jī)上認(rèn)為主要是脾腎陽虛為本，痰濕阻滯為標(biāo)。李鳳英[3]總結(jié)王琪教授關(guān)于多囊卵巢綜合征在中醫(yī)方面辯證論治的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為病機(jī)是本為腎陽虛，在外體現(xiàn)為氣滯濕阻，痰瘀互結(jié)。龐秋華[4]認(rèn)為病機(jī)可概括為本為脾腎虧虛，標(biāo)為痰濕內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀。肖承棕[5]教授則同意病機(jī)是腎虛痰瘀的觀點(diǎn)；王克華、王佳寧等[6][7]人人認(rèn)為，多囊卵巢綜合征患者有更大的情緒障礙，對(duì)生活滿意度、性滿意度下降。兩者觀點(diǎn)在中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)中都屬于“肝郁”范疇。張玉珍等[8]學(xué)術(shù)觀點(diǎn)提出治療本病應(yīng)該疏肝瀉火或疏肝瀉火化濕濁；《丹溪心法》有云：氣血調(diào)和，則百病不生，若出現(xiàn)肝郁不舒，百病從生，所以大部分疾病病因都可以從肝郁治療。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，構(gòu)成人體及維持生命活動(dòng)最基本的物質(zhì)構(gòu)成人體及維持生命活動(dòng)最基本的物質(zhì)是氣，有研究發(fā)現(xiàn)[9]氣滯血瘀多囊卵巢綜合征在用加味桂枝茯苓湯治療后，患者排卵率及妊娠率得到有效提高，實(shí)驗(yàn)提示氣滯血瘀也是多囊的病因病機(jī)之一。

西醫(yī)近年來，大部分研究[10]認(rèn)為多囊卵巢綜合征具有家族遺傳性特點(diǎn)，歸納于多基因遺傳性疾病中染色體共顯性遺傳的范疇。有研究表明[11]多囊卵巢綜合征的病因與候選基因關(guān)系密切，比如胰島素分泌中的基因，雌、孕、雄合成的相關(guān)激素及受體基因，雌、孕、雄合成的相關(guān)激素包括卵泡抑素基因有關(guān)；受體基因包括垂體促性腺激素分泌的LH 受體基因。多囊卵巢綜合征目前公認(rèn)此病的主要臨床表現(xiàn)體現(xiàn)在三個(gè)方面：分別是高雄激素血癥、胰島素抑制以及改變LH/FSH 分泌，多囊卵巢綜合征發(fā)生與這三個(gè)方面改變相關(guān)，能夠改變這三個(gè)的病因均屬于多囊卵巢綜合征的病因范疇。

在上述論述中從中西醫(yī)角度闡述多囊卵巢綜合征病因，炎癥通過間接影響上述病因，成為多囊卵巢綜合征病因之一，白介素-6 屬于炎癥指標(biāo)，是提示炎癥發(fā)生的最重要指標(biāo)之一，炎癥通過影響激素水平，成為多囊卵巢綜合征的相關(guān)病因之一。近年來，大量研究表明，多囊卵巢綜合征患者的亞臨床慢性炎性因子水平表現(xiàn)為異常升高，提示多囊卵巢綜合征與炎癥可能關(guān)系密切[12-13]，其中炎癥因子中與多囊卵巢綜合征最為密切相關(guān)指標(biāo)表現(xiàn)為白介素-6。有研究表明多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的白介素-6 水平呈升高趨勢(shì)或者隱性升高，2 型糖尿病(T2DM)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)相對(duì)增加(CVD)，并通過走路步數(shù)觀察白介素-6 減輕程度，來進(jìn)一步評(píng)估多囊卵巢綜合征緩解程度[14]。雖然白細(xì)胞介素-6(IL-6)與多囊卵巢綜合征(PCOS)的關(guān)系已有報(bào)道，但結(jié)論存在爭(zhēng)議[15]。下面從以下幾個(gè)方面闡述白介素-6 與多囊卵巢綜合征的關(guān)系。

1 白介素-6 升高對(duì)多囊卵巢綜合征中性激素水平影響

Wang 等人[16]對(duì)多囊卵巢綜合征患者的白介素-6 采集數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)白介素-6 水平表現(xiàn)出異常增高，與健康對(duì)照組人群相比結(jié)果差異顯著；血液是細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)的重要媒介，也是全身營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)傳遞的媒介，將人體內(nèi)各個(gè)組織、細(xì)胞的大多代謝物進(jìn)入血液循環(huán)從而到達(dá)全身各處，作用于不同的靶器官。因此，白介素-6 的合成、分泌情況可以通過局部血液中白介素-6 水平的變化在一定程度上反映。Legro 等人[17]的研究則表明，多囊卵巢綜合征患者血清白介素的升高與性激素水水平中促黃體生成素(LH)、總睪酮(T)、卵泡生成素(FSH)水平異常具有相關(guān)性。白介素-6 是由多種免疫細(xì)胞分泌的致炎癥因子之一，主要通過自分泌或者旁分泌的方式對(duì)局部產(chǎn)生作用，具有廣泛的生物學(xué)活性。當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性感染或者其他感染時(shí)白介素-6 水平會(huì)顯著增高，但出現(xiàn)慢性炎癥時(shí)，機(jī)體也會(huì)表現(xiàn)出一定程度的白介素-6 水平增高。2018 年張萬莉與王開碧學(xué)者在一文中提到，分別觀察Thl、Th2 平衡與性性腺激素是否存在相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)：設(shè)置觀察組為高雄激素血癥患者，設(shè)置對(duì)照組為非高雄激素血癥患者。對(duì)照組中E2 水平與Thl/Th2 呈正相關(guān)，觀察組中患者的T 與Thl/Th2 關(guān)系與對(duì)照組呈現(xiàn)相反趨勢(shì)，觀察組中患者的E2 水平則與對(duì)照組呈現(xiàn)相同趨勢(shì)。上述三組數(shù)據(jù)表明Th l/Th2 平衡會(huì)影響女性性激素水平，最主要表現(xiàn)為多囊卵巢綜合征患者Thl/Th2 水平平衡與E2、T 等相關(guān)性激素水平可相互影響，表現(xiàn)為E2、T 水平上升后，機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)逐漸偏移向Thl 細(xì)胞因子。綜上所述，多囊卵巢綜合征患者的免疫反應(yīng)功能與其性激素表達(dá)具有相關(guān)性研究。在“達(dá)英-35 聯(lián)合克羅米芬對(duì)多囊卵巢綜合征療效及炎癥因子影響”一文中黃曉暉學(xué)者通過比較單用克羅米芬與達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療前、后白介素-6(IL-6)等相關(guān)炎癥指標(biāo)水平情況，再結(jié)合兩組實(shí)驗(yàn)患者抽取的卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)等性激素水平改善情況，結(jié)果顯示治療后兩組患者相對(duì)于治療前白介素-6 等相關(guān)炎癥指標(biāo)降低，機(jī)體炎癥反應(yīng)較前改善，其中兩藥聯(lián)合改善更顯著；性激素水平方面，治療后患者相對(duì)于治療前FSH、LH 等性激素水平均降低，卵巢功能較前得到改善，也顯示出了兩藥聯(lián)合方案較大優(yōu)勢(shì)；本文還對(duì)治療前后的臨床療效進(jìn)行觀察：觀察組總有效率為95.12%，高于對(duì)照組的80.49%，提示其顯著療效。同時(shí)，黃曉暉在“達(dá)英-35 聯(lián)合克羅米芬對(duì)多囊卵巢綜合征療效及炎癥因子影響”一文中認(rèn)為白介素-6 在機(jī)體聯(lián)級(jí)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，參與細(xì)胞凋亡、增殖與炎癥的調(diào)節(jié)，證明了白介素-6 可能是與卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)等相關(guān)性激素水平相關(guān)。

2 白介素-6 對(duì)多囊卵巢綜合征糖脂代謝及胰島素抵抗的影響

在“甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽對(duì)多囊卵巢大鼠炎性因子及性激素水平的影響”一文中，其作者通過對(duì)比治療前后胰島素抵抗、雄激素分泌情況及卵巢多囊樣改變等相關(guān)因素：得出治療后LH、LH/FSH 水平均較治療前有所降低，F(xiàn)SH 水平升高，認(rèn)為激素紊亂原因由炎性反應(yīng)引導(dǎo)，多囊卵巢綜合征的出現(xiàn)及胰島素抵抗的增高與炎癥反應(yīng)誘發(fā)相關(guān)，此外作者還認(rèn)為患者如果能夠進(jìn)行運(yùn)用抗炎藥物干預(yù)治療能很好的糾正激素水平紊亂狀態(tài)、糖脂代謝及胰島素抵抗[18]。

3 白介素-6 升高對(duì)卵巢功能的影響

研究發(fā)現(xiàn)，白介素-6 還可以通過影響抗繆勒激素水平來進(jìn)一步對(duì)多囊卵巢綜合征的卵巢功能產(chǎn)生影響。近年來，大量研究進(jìn)展表明多囊卵巢綜合征與抗繆勒激素水平和白介素-6 可能存在相關(guān)關(guān)系，但抗繆勒激素與白介素-6 之間存在什么相關(guān)關(guān)系，尚且缺乏臨床相關(guān)研究證據(jù)，在此僅進(jìn)行以下相關(guān)研究進(jìn)展的探討。有學(xué)者通過利用減輕輻射從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，改變白介素-1、白介素-6、TNF-α 濃度，發(fā)現(xiàn)血清抗繆勒激素濃度顯著升高，陰道涂片未見周期異常；對(duì)卵巢進(jìn)行病理切片發(fā)現(xiàn)：保留更多生長(zhǎng)卵泡數(shù)，其中卵巢病理切片中差異顯著是初級(jí)卵泡和原始卵泡，可能解釋為前者對(duì)輻射更為敏感，前者能夠減輕相當(dāng)部分的卵巢輻射損傷。結(jié)合上述研究中炎癥因子的改變及卵巢儲(chǔ)備功能改變情況，我們可以認(rèn)為，通過抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)可以減輕卵巢儲(chǔ)備功能的損傷，改善卵巢的儲(chǔ)備功能[19]。在季沈杰關(guān)于“卵巢子宮內(nèi)膜異位癥女性AMH 與免疫水平的研究”一文中表明白介素-6是參與造血、免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)及炎性等反應(yīng)的細(xì)胞因子，白介素-6 可以活化T 細(xì)胞，使B 細(xì)胞前體成為產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，從而促進(jìn)原始骨髓源細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，自然殺傷細(xì)胞的裂解功能也隨之增強(qiáng)，并在內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)中起到重要作用，得出結(jié)論EMT 患者機(jī)體抗繆勒激素水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞Thl7 及Treg 存在紊亂現(xiàn)象[20]。

4 炎癥因子與子宮內(nèi)膜細(xì)胞相關(guān)性研究

研究通過回顧性收集病例，將超重或肥胖的正常人群作為對(duì)照組，將多囊卵巢綜合征患者作為實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行比對(duì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)組人群的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞中，炎癥相關(guān)基因(子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中CCL2、ORM1、IL-6、TNFAIP6、TNF 等，基質(zhì)成纖維細(xì)胞中CCL2、C4A/B、TNAIFP3、ICAM1 等，間質(zhì)干細(xì)胞中ICAM1、IL-8 等)的表達(dá)上升不盡相同。除外發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)干細(xì)胞中2 組最顯著表達(dá)差異的基因就是與炎癥通路相關(guān)的基因[21]。另外有關(guān)于研究子宮內(nèi)膜文章中提到，同時(shí)經(jīng)過孕激素及雌激素的周期性處理后的實(shí)驗(yàn)組，與正常組比較發(fā)現(xiàn)，部分多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)成纖維細(xì)胞出現(xiàn)蛻膜化遲緩，而這部分多囊卵巢綜合征患者白介素-8、白介素-6、MCP1、正常T 細(xì)胞表達(dá)分泌的調(diào)節(jié)活化蛋白(regulated upon activation normal T cell expressedand secreted，RANTES)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)分泌水平與正常組相比有所增高，表明了多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)與免疫效應(yīng)的相關(guān)性[22]。

5 中醫(yī)上有關(guān)兩者的認(rèn)識(shí)

白介素-6 在西醫(yī)觀點(diǎn)上屬于炎癥一種類型，在治療炎癥方面，中醫(yī)有相關(guān)理論研究值得參考，療效也取得了突破性進(jìn)展，與中醫(yī)中陰陽理論關(guān)系是密不可分的。陳紹宏教授作為中醫(yī)急癥學(xué)家，他根據(jù)實(shí)踐臨床經(jīng)驗(yàn)提出治療急性炎癥可以采用“清熱、解毒”作為指導(dǎo)理念，治療慢性炎癥可以運(yùn)用“扶持正氣抗擊外邪、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀”，并在臨床試驗(yàn)中取得可見效果。通過陳紹宏教授的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征與白介素-6 關(guān)系密切，其發(fā)病主要病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)。

綜上所述，白介素-6 水平與生殖生育息息相關(guān)，通過降低白介素-6 達(dá)到改變性激素水平及子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)與免疫效應(yīng)，來逆轉(zhuǎn)多囊，還可以影響抗繆勒激素，改善卵巢功能，減輕臨床癥狀從而為不孕提供機(jī)會(huì)。同時(shí)，白介素-6 水平降低，可以減輕糖脂代謝及胰島素抵抗，減輕多囊病人體重、控制糖尿病進(jìn)展。

6 結(jié)論

目前實(shí)驗(yàn)表明白介素-6 在卵巢功能、糖脂代謝及胰島素抵抗及性激素水平均有相關(guān)探討，與相比多囊卵巢綜合征的患者體內(nèi)白介素-6 水平差異顯著，發(fā)現(xiàn)通過抑制白介素-6水平可對(duì)改善多囊卵巢綜合征患者臨床結(jié)局。白介素-6 的具體作用可以為多囊卵巢綜合征的診斷、治療提供相關(guān)思路，并對(duì)多囊卵巢綜合征的發(fā)生發(fā)展及預(yù)防起到積極干預(yù)。