冠狀動脈鈣化研究進展

楊麗琴，張新金通信作者)

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650000；2.云南省第二人民醫(yī)院，云南 昆明 650000)

0 引言

過去觀點認(rèn)為，冠狀動脈鈣化是一個被動的退行性過程，與細(xì)胞變性、壞死相關(guān)，從而鈣磷鹽沉積導(dǎo)致血管發(fā)生鈣化。而近年來的研究表明[1-2]，血管鈣化受多種因素、多種途徑影響，是主動、有序、可調(diào)控的過程，類似于骨發(fā)育的生物學(xué)過程。冠狀動脈鈣化近年來發(fā)病率逐漸增高，危害性大；在冠心病介入治療中，CAC 病變常不能擴張或擴張不充分，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥(支架內(nèi)急性、亞急性血栓增加、支架內(nèi)再狹窄等)的發(fā)生率增加[3]。因此，早期、準(zhǔn)確地檢測出冠狀動脈鈣化病變及嚴(yán)重程度，對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷及介入治療具有重要意義。

1 冠狀動脈鈣化發(fā)生的機制

冠狀動脈鈣化的形成可能有多種機制參與。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血管鈣化的發(fā)生類似于骨發(fā)育過程，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)發(fā)生成骨樣表型轉(zhuǎn)化、凋亡是血管鈣化的主要發(fā)生機制。在一些危險因素如：年齡、代謝紊亂、動脈硬化、慢性腎臟疾病等作用下，一些間質(zhì)細(xì)胞(血管平滑肌細(xì)胞等)發(fā)生成骨樣表型轉(zhuǎn)化、凋亡，轉(zhuǎn)化為類成骨樣細(xì)胞，這些類成骨樣細(xì)胞可表達骨鈣素、骨橋蛋白和堿性磷酸酶等相關(guān)蛋白參與各種信號通路，在各種危險因子作用下，細(xì)胞外基質(zhì)礦化，血管出現(xiàn)鈣化。

2 冠狀動脈鈣化的臨床危險因素

①高血壓：Allison MA 等人研究表明[4]，收縮壓、脈壓差與CAC 呈正相關(guān)，舒張壓與其呈負(fù)相關(guān)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)是高血壓的發(fā)生機制之一，同時也是血管平滑肌細(xì)胞凋亡、生長、分化的主要調(diào)控因素，在血管鈣化中起著重要的作用[5]。Lehmann N 等人研究表明[6]，收縮壓、脈壓差越高冠狀動脈鈣化概率越高，且鈣化程度越嚴(yán)重。②種族基因和遺傳因素：不同種族動脈鈣化易感性存在差異，這提示基因和遺傳因素在血管鈣化發(fā)生中起一定作用[7]。有研究[8]表明，不同種族之間CAC 的發(fā)病率不同，白人發(fā)病率要高于黑人。Divers 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，位于一些染色體上的特定基因與冠狀動脈鈣化的發(fā)生密切相關(guān)。③年齡：Kronmal 等人研究后得出結(jié)論：隨著年齡的增長，冠狀動脈鈣化發(fā)生的概率明顯增加[10]。流行病學(xué)資料提示，CAC 的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)，冠狀動脈的狹窄程度隨著年齡的增長逐漸明顯，鈣化程度也逐漸加重。④血脂異常：Musunuru K 等研究表明CAC 與低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，低密度脂蛋白可以預(yù)測CAC[11]。張劍等研究[12]認(rèn)為，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平是疑診冠心病患者冠狀動脈鈣化積分(CACS)的顯著相關(guān)危險因素之一，HDL-C 水平越低，CACS 越高。另有研究表明[13]，高脂血癥是冠心病最顯著的獨立相關(guān)危險因素。此外，Creif M 等人研究還發(fā)現(xiàn)增加的Lp(a)水平和CACS 之間呈正相關(guān)[14]。⑤吸煙：眾多研究表明吸煙是很多臨床疾病的獨立危險因素。吸煙引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、變性、壞死，提供鈣化初期需要的基核或基質(zhì)小泡[15-16]。有研究表明[17]，在相近的年齡階段，非吸煙與吸煙者相比死亡風(fēng)險低4～9 倍。⑥慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)：Watanabe 等人的一項前瞻性研究[18]表明CKD 患者CAC 發(fā)生率較腎功能正常人群更高。⑦糖尿病：臨床資料表明，糖代謝異常導(dǎo)致CAC 發(fā)生率較非糖尿病患者高，有糖尿病者更易發(fā)生CAC，且進展更快、病變更嚴(yán)重。糖尿病患者隨著糖化血紅蛋白值增加，發(fā)生鈣化的風(fēng)險也明顯增加。Anand DV 等人研究發(fā)現(xiàn)[19]，糖尿病患者在降糖治療中，胰島素劑量不適當(dāng)應(yīng)用同樣會增加CAC 的發(fā)生。良好的血糖控制以及合理應(yīng)用胰島素是防治CAC 的有效措施[20]。⑧雌激素：雌激素可通過改變動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)骨相關(guān)蛋白的表達而調(diào)節(jié)動脈鈣化過程。低雌激素水平被認(rèn)為是CAC 形成的危險因素之一。Manson 等通過一項隨機對照實驗[21]，對1064 例年齡在50～59 歲、行子宮切除術(shù)后的女性接受雌激素治療隨機分組與安慰劑對照研究，隨訪后分析發(fā)現(xiàn)，雌激素治療組冠狀動脈鈣化積分及鈣化負(fù)荷要低于對照組。另有研究發(fā)現(xiàn)[22]，CAC 發(fā)生率在性別方面也存在差異。男性病變血管隨著年齡的增長斑塊成分發(fā)生變化導(dǎo)致鈣化斑塊更容易破裂，而斑塊成分在女性中保持不變。Coutinho 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，女性冠狀動脈斑塊和鈣化的負(fù)擔(dān)與順應(yīng)性較低的動脈有較大相關(guān)性，但男性則無此相關(guān)性。由此可說明雌激素水平的對鈣化的發(fā)生發(fā)展有著重要作用。⑨藥物：某些藥物可以影響血管鈣化，如：華法林及他汀類藥物。有研究表明華法林能促進動脈鈣化，可能與華法林間接促進氧化應(yīng)激有關(guān)[24-25]。既往的觀點認(rèn)為，他汀類藥物可抑制冠狀動脈鈣化的進展，用他汀類藥物降低LDL-C 后發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化的進展也隨之下降。然而最近也有多項研究提示他汀類藥物不僅未抑制鈣化的進程，反而促進血管鈣化[26]。越來越多研究表明，應(yīng)用他汀治療的患者可出現(xiàn)冠狀動脈鈣化，且劑量越大鈣化越嚴(yán)重，但他汀導(dǎo)致血管鈣化的機制尚不明確[27]。⑩肥胖與阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)：OSAHS 與肥胖之間關(guān)系密不可分，且二者與CAC 的發(fā)生及程度均有相關(guān)性，是CAC 的危險因素[28]，因此OSAHS 患者的體重控制尤為重要。 高尿酸血癥：有研究表明，冠狀動脈鈣化的發(fā)生率和病變程度隨尿酸升高而增加，血尿酸水平的升高與CAC 的存在獨立相關(guān)[29]。Atar AI 等人在研究中發(fā)現(xiàn)，尿酸是CAC 的獨立危險因素[30]。 鈣磷代謝紊亂：眾多研究表明，含鈣的磷結(jié)合劑能誘導(dǎo)正鈣平衡，從而增加動脈鈣化的發(fā)生。鈣本身在體外能增加人血管平滑肌細(xì)胞鈣化的發(fā)生。Shroff RC 等人通過研究發(fā)現(xiàn)，提高血鈣濃度較血磷誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化的能力更強[31]。以上研究提示礦物質(zhì)代謝紊亂參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。

3 CAC 的檢測

3.1 冠狀動脈計算機斷層掃描(computed tomographic angiography，CTA)

CTA 是檢測冠狀動脈鈣化最重要的非侵入性工具。近年來，CTA 的空間分辨率和時間分辨率顯著提高，可以較準(zhǔn)確評估CAC，已廣泛用于評估動脈粥樣硬化性病變。Gill E, Blaha M，等人通過大型前瞻性、基于人群的研究表明，計算機斷層掃描冠狀動脈鈣化評分(coronary artery calcification score,CACS)已經(jīng)作為當(dāng)今可預(yù)測動脈粥樣硬化心血管風(fēng)險的最佳無創(chuàng)方法[32]。根據(jù)心血管事件的預(yù)后和總死亡率制定了鈣化標(biāo)準(zhǔn)分類：0 為無鈣化、1～100 為輕度鈣化、101～400 為中度鈣化、＞400 為重度鈣化[33]。在現(xiàn)在CTA 的應(yīng)用普及下，患者得到了更多的預(yù)防性治療，使得5 年內(nèi)的冠心病或非致死性心肌梗死的死亡率顯著低于單獨的標(biāo)準(zhǔn)治療[34]。CACS局限性在于不能區(qū)分淺層鈣化和深層鈣化，診斷評價斑塊成分的時候，可能會受到部分容積效應(yīng)、呼吸、心率等作用的影響，因而效果不佳。在評價冠狀動脈狹窄程度方面，準(zhǔn)確性較低，不能滿足全面準(zhǔn)確的診斷評價冠狀動脈鈣化病變的要求。

3.2 冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)

CAG 是一種侵入性檢查方法，對診斷鈣化病變的特異性較高，但敏感性較低。CAG 根據(jù)影像學(xué)密度高低來判斷鈣化程度，密度高表示其鈣化程度高；反之，鈣化程度低。其缺點是不能量化鈣化病變的面積及體積等信息，且CAG 僅能顯示冠狀動脈管腔面，隨著鈣化的發(fā)展，病變將深入血管壁,CAG對于冠狀動脈病變部位深淺以及鈣化結(jié)節(jié)的評價能力有限。

3.3 血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound imaging，IVUS)

IVUS 是一種橫斷面成像，將裝有高頻超聲換能器的導(dǎo)管置于冠狀動脈腔內(nèi)，可以準(zhǔn)確地識別鈣化斑塊和非鈣化斑塊。研究表明IVUS 評價診斷CAC 敏感性和特異性均在90%以上。IVUS 不僅可以清晰顯示冠狀動脈管腔大小，整個血管壁密度、厚度等，而且能夠檢測出CAG 無法發(fā)現(xiàn)的斑塊和新近形成的斑塊，準(zhǔn)確識別冠狀動脈內(nèi)斑塊鈣化程度、分布，并描述鈣化類型及鈣化弧度，了解各層結(jié)構(gòu)的組織學(xué)特性，鑒別鈣化斑與非鈣化粥樣斑等。IVUS 是目前診斷冠狀動脈鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)。對于微小、點狀鈣化病變，仍具有較高的特異性，但敏感性較低。

3.4 光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomo-graphy，OCT)

OCT 檢測原理為采用近紅外光纖成像，根據(jù)測量紅外光線的回波延遲時間和強度來描述冠狀動脈病變的特點，其空間分辨率明顯高于IVUS。OCT 可清晰顯示鈣化病變的邊界，能可視化內(nèi)膜內(nèi)皮表面下動脈粥樣硬化斑的各種組分(如脂質(zhì)含量、纖維帽和微鈣化)[35]。Sakaguchi M 等人研究表明[36]OCT 發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者點狀鈣化和斑塊破裂的位置存在關(guān)系，這有利于深刻理解斑塊破裂的機制。利用該方法診斷冠狀動脈鈣化，能夠達到96%的敏感度和97%的特異度。OCT 還能夠量化鈣化斑塊，但OCT 的缺點是穿透力差，當(dāng)鈣化病變體積較大時，無法清晰成像管腔邊界，會低估鈣化病變的體積。OCT 分辨率高于IVUS，但在探測鈣化深度靈敏度低于IVUS。臨床上較少采用OCT 指導(dǎo)鈣化病變的介入治療。

3.5 正電子發(fā)射斷層掃描計算機斷層掃描(positron emission tomography- computed tomography, PET-CT)

PET-CT 是將某種物質(zhì)標(biāo)記上半衰期短的放射性核素，通過對于該物質(zhì)在代謝中的聚集檢測，來反映代謝活動的情況。18F-氟化鈉(18F-NaF)是一種已建立的正電子發(fā)射。近年來，它已被用于血管和主動脈瓣成像，以研究礦化早期代謝活躍的鈣化。18F-NaF 信號可定位于特定的冠狀動脈斑塊，這使得該成像模式可以在個體基礎(chǔ)上識別易損或罪犯斑塊。Irkle等人[37]發(fā)現(xiàn)，18F-氟化鈉對微鈣化和大鈣化都具有結(jié)合能力，但微鈣化的可結(jié)合表面積較宏觀鈣化的可結(jié)合表面積大，增加了18F-氟化鈉的吸收和信號強度。應(yīng)用18F-NaF 評估冠狀動脈鈣化有望成為識別高危人群和提高冠狀動脈鈣化積分預(yù)測能力的新方法，還可能成為未來確定心血管危險分層的工具[38]。但目前該成像相對昂貴，成像分析的專業(yè)知識目前僅限于少數(shù)核心實驗室，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的成像和分析協(xié)議限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

4 CAC 的治療

4.1 藥物治療

目前應(yīng)用于臨床最廣泛的為羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑他汀類藥物，其對冠狀動脈鈣化的抑制作用已經(jīng)得到廣泛研究，現(xiàn)已廣泛用于冠心病二級預(yù)防。然而，近年來也有研究表明他汀類藥物也可能促進冠脈鈣化。研究表明他汀類藥物可致冠脈斑塊鈣化體積增加，并增加冠脈鈣化積分[39]。近年來，一些新型藥物如雙膦酸鹽、司維拉姆、地諾單抗也具有一定抗血管鈣化作用。一項系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，雙膦酸鹽可減少動脈壁鈣化[40]；司維拉姆可顯著降低維持性血液透析患者的血清磷水平，降低患者的心血管死亡風(fēng)險[41]；地諾單抗是抑制血管鈣化的潛在抑制劑[42]。此外，一些小樣本的隨機對照試驗和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑、雌激素，磷酸鹽結(jié)合劑可以延緩CAC 的進程，但臨床藥物治療效果仍缺乏大規(guī)模的前瞻性試驗證據(jù)。

4.2 介入治療

(1)冠脈切割球囊成形術(shù)(cutting balloon angioplasty，CBA)是利用切割球囊切割冠脈內(nèi)嚴(yán)重狹窄的斑塊，造成血管中膜的縱形切口，使嚴(yán)重狹窄冠脈有序擴張，有利于支架植入。切割球囊不去除鈣化斑塊，而是通過在動脈粥樣硬化斑塊中形成不連續(xù)的切口來改善血管順應(yīng)性，減少因斑塊剝離引起的血管痙攣回縮。應(yīng)用切割球囊在鈣化病變中進行預(yù)擴張可使支架充分膨脹，是經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)(PCI)中處理鈣化病變的重要輔助方法。然而CBA 療效及安全性存在一定爭議，Bittl 等[43]發(fā)表的一篇Meta 分析顯示冠脈切割球囊成形術(shù)與單獨的球囊形成術(shù)再狹窄率相似；且冠脈切割球囊成形術(shù)出現(xiàn)心肌梗死和穿孔率更高。

(2)冠狀動脈旋磨術(shù)(rotational atherectomy，RA) RA 旋磨頭帶有高速轉(zhuǎn)動的金剛石碎片顆粒，可以祛除鈣化的動脈硬化斑塊，將堅硬組織研磨成極微小的顆粒。常用于治療血管開口處、分叉處的狹窄病變，以及偏心、長節(jié)段、嚴(yán)重鈣化的狹窄病變行PCI 治療[44,45]。近年來，RA 越來越多的應(yīng)用于重度鈣化病變的介入治療中，被認(rèn)為是一種安全而有效的輔助治療方法。在相關(guān)研究中，利用RA 聯(lián)合藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)的方法治療，和常規(guī)PCI 相比較，結(jié)果顯示，RA 具有高成功率和較好的遠(yuǎn)期預(yù)后[46]。但在長期隨訪中對再狹窄的影響研究結(jié)果不一致，尚需要進一步的研究。

(3)準(zhǔn)分子激光冠狀動脈斑塊消融術(shù)(excimer laser coronary atherectomy, ELCA)通過光聲機制來消融斑塊。在光化學(xué)、光熱學(xué)、光機械作用下產(chǎn)生能量轉(zhuǎn)換裂解消融斑塊，形成微小顆粒和水汽，將鈣化病變、支架內(nèi)狹窄堅固纖維組織化解[47]。準(zhǔn)分子激光術(shù)是一種比較先進的技術(shù)，可將病灶消融，但會造成正常血管燒傷或嚴(yán)重破碎。盡管目前對其安全性及有效性的研究不多，但其發(fā)展可能給CAC 患者帶來福音。ELCA 在支架植入術(shù)后再狹窄或伴有明顯支架擴張不足的病例中，可打碎周圍鈣質(zhì)沉淀，改善支架擴張程度及血流灌注[48]。不過對于激光波長的選擇，不但需要將病變消融，也要避免對正常血管的損害，因而難度較大。所以盡管早期應(yīng)用激光治療冠狀動脈狹窄其近期效果尚可，但由于可能發(fā)生的并發(fā)癥和難以確定遠(yuǎn)期預(yù)后，以及藥物涂層支架的出現(xiàn)，激光治療淡出人們的視野。

鈣化是主動、有序、可調(diào)控的過程。CAC 可以預(yù)測患者的遠(yuǎn)期心血管事件，嚴(yán)重鈣化增加冠狀動脈介入治療難度及手術(shù)風(fēng)險。目前可通過切割球囊、冠脈旋磨、激光消融等技術(shù)提高冠脈鈣化病變PCI 手術(shù)成功率。探索新型干預(yù)治療方法仍是未來治療冠脈鈣化病變的發(fā)展方向。