化療所致惡心嘔吐的藥物應(yīng)用研究進(jìn)展

沐宇，彭瑞，王威，石祥奎

(徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221000)

0 引言

惡性腫瘤的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、生物靶向治療等手段，現(xiàn)階段，化療仍然是惡性腫瘤治療的主要方式?；熕聬盒膰I吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)是化療最常見的不良反應(yīng)之一[1]。研究顯示，如果化療時(shí)不給予止吐藥，80%以上的患者會(huì)出現(xiàn)CINV[2]。CINV常常令患者難以承受，患者出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂，營養(yǎng)失調(diào)，甚至還會(huì)有焦慮、恐懼等精神癥狀，導(dǎo)致患者對(duì)治療的恐懼感增加、依從性下降，加重化療負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)不得不終止化療[3]。近年來，對(duì)于CINV 的機(jī)制研究和臨床治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，本文就CINV 的藥物防治進(jìn)展綜述如下。

1 CINV 分類

CINV 可分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種[4]。急性CINV 一般指給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)出現(xiàn)，5-6 小時(shí)癥狀最劇烈，多在24 小時(shí)內(nèi)緩解。延遲性CINV 則出現(xiàn)在給藥24 小時(shí)后，持續(xù)數(shù)天，常見于順鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素等高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療后。預(yù)期性CINV 是指患者在上次化療時(shí)出現(xiàn)惡心嘔吐而未能理想控制，在下次化療給藥前出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀(以惡心為主)，表現(xiàn)為一種條件反射，常伴焦慮、抑郁等精神癥狀，多見于年輕患者。爆發(fā)性CINV 是指雖然化療前給予患者預(yù)防性止吐治療，但仍出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心嘔吐并需要進(jìn)行“解救性治療”。難治性CINV 是指既往化療中止吐治療失敗，在下次化療中仍出現(xiàn)惡心嘔吐。

2 CINV 發(fā)病機(jī)制

CINV 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未闡明，業(yè)內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為CINV 的產(chǎn)生過程是腦干后區(qū)的催吐中樞和腦干小細(xì)胞性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的嘔吐中樞共同調(diào)節(jié)的結(jié)果[5]。藥物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過腸黏膜或通過血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細(xì)胞，通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)，刺激腸壁上的迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)傳入纖維，直接刺激腦干嘔吐中樞，調(diào)整食管運(yùn)動(dòng)和腹肌運(yùn)動(dòng)，增加唾液分泌，導(dǎo)致惡心嘔吐。參與形成CINV 的神經(jīng)遞質(zhì)中最重要的是5-羥色胺(5-HT)、P 物質(zhì)等。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 在急性CINV 中發(fā)揮重要作用，5-HT 受體廣泛存在于迷走神經(jīng)傳入纖維、CTZ及孤束核中[6]。P 物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，與神經(jīng)激肽(Neurokinin, NK)受體結(jié)合并發(fā)揮作用，是延遲性CINV 的主要發(fā)生機(jī)制?；熗ǔ?huì)引起相關(guān)的細(xì)胞損傷并釋放炎癥因子，這一作用過程在延遲性CINV 中也發(fā)揮重要作用。

3 藥物治療

3.1 多巴胺受體拮抗劑

上世紀(jì)70 年代，以甲氧氯普胺為代表的多巴胺受體拮抗劑問世，是最早應(yīng)用于臨床的止吐藥，成為CINV 治療的基石[7]。甲氧氯普胺通過抑制CTZ 的多巴胺受體而提高CTZ 的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用[8]。此外，甲氧氯普胺還能夠促進(jìn)胃及上部腸段的運(yùn)動(dòng)，抑制胃-食道反流，增強(qiáng)鎮(zhèn)吐效應(yīng)。這些藥物副反應(yīng)較多，累及系統(tǒng)損害主要為全身性、皮膚及其附件系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等，不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙，可引起過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至致死[9]。因此目前臨床上很少有患者單獨(dú)應(yīng)用甲氧氯普胺止吐，常與多潘立酮、地塞米松、格拉司瓊、昂丹司瓊等聯(lián)合用于遲發(fā)性CINV 及使用低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物時(shí)CINV 的防治[10-12]。

3.2 5-羥色胺3 受體拮抗劑

目前，5- 羥色胺3(5-HT3) 受體拮抗劑已廣泛用于CINV 的預(yù)防和治療，并且取得了較為滿意的療效。第1代5-HT3 受體拮抗劑包括格拉司瓊(Granisetron)、多拉司瓊(Dolasetron)、托烷司瓊(Tropisetro)、阿扎司瓊(Azasetron)、昂丹司瓊(Ondansetron)等。研究顯示第1 代5-HT3 受體拮抗劑各藥品間的療效并無明顯差異[13]。其中多拉司瓊的半衰期＜10min，完全轉(zhuǎn)化為氫化多拉司瓊，體內(nèi)代謝主要與肝藥酶CYP 相關(guān)。格拉司瓊包括注射劑型和口服劑型，口服劑型存在首關(guān)效應(yīng)，但吸收完全，體內(nèi)經(jīng)肝代謝清除。托烷司瓊的半衰期約為8h，其代謝與CYP2D6 酶有關(guān)，經(jīng)尿液排出體外。第2 代5-HT3 受體拮抗劑以帕洛諾司瓊(PaIonosetro)為代表，作用強(qiáng)度更大且半衰期長(zhǎng)達(dá)40h，作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)[14]。在預(yù)防延遲性CINV 及中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物所致CINV 的效果顯著優(yōu)于第1 代5-HT3 受體拮抗劑[15]。5-HT3 受體拮抗劑也存在一些不良反應(yīng)，主要有輕度頭痛，無臨床癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘等。此外，格拉司瓊、多拉司瓊和昂丹司瓊具有心臟毒性，可引發(fā)心律失常，因此在給予化療患者此類藥物時(shí)應(yīng)充分考慮患者的心臟功能和心血管疾病[16]。由于此類藥物存在受體飽和性，故應(yīng)用過程中不可超劑量或兩種5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用，不但不能增強(qiáng)療效，反而會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[17]。

3.3 神經(jīng)激肽1(NK-1)受體拮抗劑

P 物質(zhì)作為一種神經(jīng)肽，存在于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)受到刺激后，P 物質(zhì)可與神經(jīng)激肽1(Neurokinin-1, NK-1)受體結(jié)合而引起CINV。NK-1 受體拮抗劑主要包括阿瑞匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦等，通過與NK-1 受體結(jié)合來阻斷P 物質(zhì)的作用。阿瑞吡坦是2003 年美國FDA 批準(zhǔn)上市的第一個(gè)NK-1 受體拮抗劑，阿瑞吡坦在體內(nèi)作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)各類型的CINV 尤其是對(duì)遲發(fā)性CINV 有明顯的效果，同時(shí)阿瑞吡坦對(duì)其他治療CINV 的藥物(如多巴胺受體拮抗劑、5 HT3 受體拮抗劑)的作用位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗很弱。研究顯示，阿瑞吡坦用于延遲性CINV 的完全緩解率為75%，若與5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用效果更佳[18]。相關(guān)研究表明，在順鉑化療中給予阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松，可有效預(yù)防患者接受順鉑引起的嘔吐，提高生活質(zhì)量[19]?！禢CCN 臨床實(shí)踐指南：止吐》指出，接受高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療的患者可采用含阿瑞吡坦的聯(lián)合止吐方案[20-22]。一項(xiàng)大型Mata 分析顯示，阿瑞吡坦能夠進(jìn)一步減少急性嘔吐的發(fā)生，但對(duì)急性惡心的效果不明顯，同時(shí)，接受順鉑化療的患者止吐效果優(yōu)于接受蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療的患者，提示臨床選擇阿瑞吡坦治療時(shí)需兼顧患者的化療方案，優(yōu)先用于以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案[23]。

3.4 皮質(zhì)類固醇激素

地塞米松(Dexamethasone)屬于長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，被作為預(yù)防CINV 的基礎(chǔ)用藥[24]。地塞米松止吐機(jī)制尚未明確，其屬于非特異性抗嘔吐藥物，與5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用，可明顯加強(qiáng)后者的止吐效果，CINV 的完全控制率可達(dá)80%以上。多國指南均建議采取地塞米松、5-HT3 受體拮抗劑及NK-1 受體拮抗劑三藥聯(lián)合方案防治高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物引起的CINV[4,13,25-26]。需要注意的是，地塞米松為代謝酶CYP3A4 的底物，若患者同時(shí)使用NK-1 抑制劑阿瑞吡坦(劑量依賴性CYP3A4 抑制劑)時(shí)應(yīng)予以警惕，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，規(guī)避藥物不良反應(yīng)。

3.5 止吐輔助藥及中藥

苯海拉明、異丙嗪等H1 受體阻滯劑與H1 受體結(jié)合，對(duì)CINV 有一定的療效[27-28]。奧美拉唑、泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，從而對(duì)于CINV 的治療有一定的輔助效果[29]。研究顯示，小劑量奧氮平與帕洛諾司瓊、地塞米松聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于防治高致吐化療方案致CINV 的療效較好，爆發(fā)性CINV 的發(fā)生率較低[30-32]。此外，地西泮、嗎啡等通過拮抗阿片受體也可用于CINV 的防治，但應(yīng)用較少。中醫(yī)中藥療法對(duì)于CINV 也有一定的療效，中醫(yī)認(rèn)為CINV 主要與脾虛濕困、胃氣上逆有關(guān)，治療應(yīng)以健脾益氣、和中降逆為治則，包括內(nèi)治法和外治法。內(nèi)治法主要以湯藥為主，有研究顯示高良姜和生姜具有溫中散寒、降逆止嘔之功效，合用止吐效果優(yōu)于甲氧氯普胺[33]。Meta 分析顯示中藥方劑香砂六君子湯在CINV 的治療中效果優(yōu)于昂丹司瓊/格拉司瓊。鄒曉瑜[34]發(fā)現(xiàn)吳茱萸湯加味能夠緩解順鉑化療所致的遲發(fā)性嘔吐。陳娟等[35]在一項(xiàng)包含91 例患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)小半夏加茯苓湯對(duì)于化療所致的遲發(fā)性嘔吐有顯著療效。張紹文等[36]將小柴胡湯合蒿芩清膽湯聯(lián)合昂丹司瓊用于肺癌化療患者，能夠顯著改善患者食欲、減少惡心嘔吐的發(fā)生率。外治法包括針灸、穴位貼敷等方法。崔德利等[37]在鉑類藥物化療的患者中發(fā)現(xiàn)，艾灸聯(lián)合格拉司瓊能夠有效緩解患者的便秘和食欲減退癥狀，提高食欲和生活質(zhì)量。鐘志光等[38]在一項(xiàng)肺癌化療的研究中，實(shí)驗(yàn)組采用采用四花穴隔姜灸治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者化療后KPS、QOL 評(píng)分的改善情況優(yōu)于常規(guī)組，具有較高的臨床推廣價(jià)值。然而這些中醫(yī)藥療法的應(yīng)用范圍還較小，尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[39-40]。

4 小結(jié)

CINV 作為化療常見的不良反應(yīng)，不僅嚴(yán)重影響患者身心，更是患者對(duì)化療產(chǎn)生恐懼感，不利于治療方案的順利實(shí)施，部分患者甚至中斷和拒絕治療。5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松在防治CINV 的過程中應(yīng)用較為廣泛，多藥聯(lián)用在CINV 的治療實(shí)踐中也取得了良好的效果，但多藥聯(lián)用時(shí)不可忽視藥物間相互作用。中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，由于其獨(dú)特的診療體系，辨證論治，因人而異，尤其是在遲發(fā)性嘔吐上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用有望在同時(shí)防治急性和延遲性惡心嘔吐中取得優(yōu)秀效果。對(duì)于止吐藥的選擇仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步規(guī)范化，以期達(dá)到使腫瘤患者更多獲益的最終目標(biāo)。