2型糖尿病合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者血清ANGPTL2水平變化及其意義

馮斌，張南南，施畢旻

1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215000；2蘇州市立醫(yī)院北區(qū)

2型糖尿病(T2DM)患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，如未及時(shí)干預(yù)最終可導(dǎo)致冠心病、腦血管病和外周動(dòng)脈疾病發(fā)生。亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，患者雖無明顯相關(guān)臨床癥狀，但動(dòng)脈血管內(nèi)壁已經(jīng)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是評(píng)估亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的常用超聲指標(biāo)，檢查無創(chuàng)傷且操作簡(jiǎn)便、快捷。然而當(dāng)CIMT用于探查早期動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，常因敏感性不足而發(fā)生漏診。因此，尋找更加敏感和特異的標(biāo)記物，用于篩查亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化顯得尤為重要。血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)主要由脂肪組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞分泌[1-3]。ANGPTL2水平升高與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生的血清標(biāo)志物[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2也可作為評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化性閉塞進(jìn)展程度的潛在生物學(xué)指標(biāo)。然而，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM人群中，ANGPTL2水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性卻所知甚少。本研究觀察了T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者血清ANGPTL2的水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年8月—2020年2月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者102例(觀察組)。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②能夠配合頸部、足部超聲檢查；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦血管病病史(中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作)；②合并糖尿病或任何其他原因引起的外周血管疾??；③合并冠心病、嚴(yán)重心功能不全或無法控制的高血壓；④合并終末期腎?。虎莺喜⒓易逍愿吣懝檀佳Y、結(jié)締組織病和血管炎。另選同期健康體檢者50例(對(duì)照組)作對(duì)照。本研究設(shè)計(jì)經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 研究方法 收集兩組人口學(xué)資料(性別、年齡)、物理檢查資料(腰圍、臀圍、ABI、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度)和實(shí)驗(yàn)室檢查資料(FPG、HbA1c、TG、TC、LDL、HDL、ANGPTL2)。所有受試者由專人測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)和腰臀比；使用5 MHz多普勒探頭(Nicolet Elite 200R，美國)測(cè)量雙側(cè)踝動(dòng)脈收縮壓，以數(shù)值較高者除以雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓較高者，計(jì)算踝肱指數(shù)(ABI)；采用IU22型彩色多普勒超聲診斷儀(PHILPS，美國)、7～12 MHz探頭對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)壁進(jìn)行掃描。記錄頸總動(dòng)脈分叉至頸總動(dòng)脈末端1 cm之間3點(diǎn)的平均值為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)。采集空腹靜脈血10 mL，以3 000 r/min速度離心5 min，分離血清于-80 ℃凍存；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清ANGPTL2；日立全自動(dòng)生化分析儀(Hitachi 7450，日本)檢測(cè)血清葡萄糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；高效液相色譜儀和VARIANT II全自動(dòng)血紅蛋白測(cè)試系統(tǒng)(Bio-Rad,美國)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)。CIMT<0.9 mm為正常，0.9 mm≤CIMT≤1.2 mm為內(nèi)膜增厚，CIMT≥1.2 mm或者局限性血流缺損為斑塊[6]。

2 結(jié)果

2.1 T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化單因素分析結(jié)果 觀察組男52例、女50例，年齡(52.20±5.21)歲；對(duì)照組男25例、女25例，年齡(51.50±5.37)歲；兩組比較，P均>0.05。兩組CIMT、BMI、腰圍、腰臀比、ABI比較見表1，兩組ANGPTL2、FBG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL比較見表2。

表1 兩組CIMT、BMI、腰圍、腰臀比、ABI比較

表2 兩組ANGPTL2、FBG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL比較

2.2 T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化多因素分析結(jié)果 T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化多因素分析結(jié)果見表3，由表3可知，ANGPTL2和CIMT是T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

表3 T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化多因素分析結(jié)果

2.3 血清ANGPTL2診斷T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值 血清ANGPTL2作為標(biāo)記物診斷亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的曲線下面積為(0.093，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?0.25 ng/mL，此時(shí)預(yù)測(cè)T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的靈敏度為91%，特異度為88%。

3 討論

大血管并發(fā)癥已被認(rèn)為是T2DM患者致殘致死的主要危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈粥樣硬化是其主要病理變化，早期主要表現(xiàn)為中動(dòng)脈壁內(nèi)膜中層厚度增加[7-8]。當(dāng)內(nèi)膜出現(xiàn)斑塊時(shí)，可引起靶器官血供下降甚至誘發(fā)缺血性心腦血管疾病，故早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)防治糖尿病大血管病變具有重要的臨床意義。血管超聲是目前臨床診斷動(dòng)脈粥樣硬化最常用的方法，具有無創(chuàng)、便捷的特點(diǎn)[9]。然而超聲診斷依賴二維圖像，圖像清晰程度、檢查部位、操作者的手法及經(jīng)驗(yàn)對(duì)檢查結(jié)果判定的影響往往不容忽視。因此，有必要積極尋找可補(bǔ)充甚至替代傳統(tǒng)超聲，同時(shí)檢測(cè)結(jié)果更加穩(wěn)定、客觀、兼具高靈敏度與特異度的臨床檢測(cè)指標(biāo)，用于亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的早期診斷。

ANGPTL2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的促進(jìn)作用正日益受到關(guān)注。NO作為體內(nèi)重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化分子，其釋放水平可被ANGPTL2抑制從而引起內(nèi)皮功能障礙。動(dòng)脈硬化可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞滲出，加劇內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程，形成惡性循環(huán)[10-11]。當(dāng)敲除ANGPTL2基因后，血管壁炎癥細(xì)胞浸潤及動(dòng)脈粥樣硬化程度均得到顯著改善[12]。DOI等[13]對(duì)2 164例日本居民進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)血清ANGPTL2水平升高與T2DM的病情進(jìn)展呈正相關(guān)。最新的一項(xiàng)研究證實(shí)，血清ANGPTL2水平升高與T2DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[14]。上述研究提示，ANGPTL2水平與動(dòng)脈粥樣硬化病變程度具備的良好相關(guān)性，有可能成為T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的早期血清標(biāo)志物。本研究顯示，觀察組血清ANGPTL2水平較對(duì)照組升高，其為T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，診斷T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的靈敏度與特異度高，表明血清ANGPTL2可作為早期篩查T2DM并發(fā)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的潛在生物學(xué)指標(biāo)。

總之，T2DM合并亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者血清ANGPTL2水平升高，其可作為預(yù)測(cè)T2DM患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加的生物學(xué)指標(biāo)。