短程快速激素補(bǔ)充治療血液病骨髓移植后卵巢早衰療效觀察

孫清華，武愛芳，朱彤宇

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院，山東濟(jì)南 250031

近年來，隨著血液病患者逐漸增多并趨于年輕化，造血干細(xì)胞移植(HSCT)預(yù)處理的放療、化療對女性生殖系統(tǒng)的損傷主要表現(xiàn)為卵巢早衰(POF)[1]，臨床表現(xiàn)可能有多種更年期癥狀，如潮熱、情緒波動、睡眠障礙和不孕、性交困難等，給患者心理生理帶來了不同程度的損傷。POF是指40歲以下女性持續(xù)4個月以上的高促性腺激素、促卵泡素和黃體生成激素水平升高的正常排卵，影響0.3%～1%的女性[2]。POF的傳統(tǒng)治療方案為采用激素補(bǔ)充治療(HRT)，臨床上能有效緩解患者因閉經(jīng)、低雌激素和血清促性腺激素水平升高等帶來的一系列更年期癥狀[3]，但治療時間較長，臨床癥狀改善緩慢。本研究對86例BMT后POF患者施行短程快速HRT，取得良好效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月—2019年9月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院收治的BMT后POF患者172例。均為自愿進(jìn)行血液病移植后激素補(bǔ)充治療，且血液病病情已穩(wěn)定,除血液病外無其他合并癥。急性淋巴性白血病42例，急性髓細(xì)胞性白血病32例，慢性粒細(xì)胞性白血病29例，骨髓增生異常綜合征14例，急性單核細(xì)胞性白血病17例，再生障礙性貧血16例，霍奇金淋巴瘤各12例，非霍奇金淋巴瘤10例。所有患者按照治療方法不同分為兩組。觀察組86例，閉經(jīng)時間≤12個月51例，>12個月33例；對照組86例，閉經(jīng)時間≤12個月48例，>12個月38例。本研究所有患者知情同意，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 短程快速HRT治療方法 兩組患者治療前均完善相關(guān)檢查，行婦科彩超及乳腺彩超的評估檢查，有性生活史者行婦科檢查及宮頸癌篩查(TCT、HPV)。無治療禁忌者，簽特殊診療協(xié)議書，知情告知。治療方法均采用雌孕激素序貫療法。觀察組：給予戊酸雌二醇片(1 mg/片)，每次1 mg，每天3次，連服7 d；同時給予黃體酮軟膠囊(100 mg/粒)200 mg，每日1次，晚睡前口服，共7 d，1個療程總治療時間為7 d，另外有性生活史者同時給予進(jìn)口雌二醇凝膠(80 g/支)外陰陰道涂抹外用，每日1次，2.5 g(含雌激素約1.5 mg)晚睡前用。對照組：戊酸雌二醇片每天1 mg，連服21 d，在第14天加用黃體酮膠丸200 mg，晚睡前口服，共7 d，1個療程總治療時間為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法 ①Kupper-man癥狀評分：潮熱汗出 4×癥狀程度=0～12分，感覺異常2×癥狀程度=0～6分，失眠 2×癥狀程度=0～6分，易激動 2×癥狀程度=0～6分，抑郁 1×癥狀程度=0～3分，眩暈 1×癥狀程度=0～3分疲乏 1×癥狀程度=0～3分，骨關(guān)節(jié)肌肉痛 1×癥狀程度=0～3分，頭痛 1×癥狀程度=0～3分，心悸 1×癥狀程度=0～3分，皮膚蟻走感 1×癥狀程度=0～3分，性交痛 2×癥狀程度=0～6分，泌尿系癥狀 2×癥狀程度=0～6分；癥狀程度為0～3分4個等級，即無癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續(xù)為2分，影響生活為3分；總計分為0～63分。②血清雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)：檢測方法：晨起空腹采血，采用電化學(xué)發(fā)光方法，應(yīng)用羅氏檢測試劑進(jìn)行檢測。③治療有效率：HRT后月經(jīng)復(fù)潮時間≤2個月為顯效，3～4個月為有效，>5個月為無效。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Kupper-man癥狀評分及血清E2、FSH、LH水平比較 觀察組治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為16(13.75～22.25)、10(8～16)、6(4～8)分，對照組分別為18(16～22)、12(10～18)、8(6～10.25)分，與同組治療前比較，兩組治療2、4個療程比較，P均<0.05。兩組治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表1。

表1 兩組治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.2 兩組閉經(jīng)≤12個月患者治療前后Kupper-man癥狀評分、E2、FSH、LH水平比較 觀察組閉經(jīng)≤12個月患者治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，對照組閉經(jīng)≤12個月患者分別為17.19±4.41、12(10,12.75)、8(6,8.75)分，與同組治療前比較，兩組治療2、4個療程比較，P均<0.05。兩組閉經(jīng)≤12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表2。

表2 兩組閉經(jīng)≤12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.3 兩組閉經(jīng)>12個月患者治療前后Kupper-man癥狀評分、E2、FSH、LH水平比較 觀察組閉經(jīng)>12個月患者治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，對照組閉經(jīng)>12個月患者分別為17.19±4.41、14(12～20)、10(8～14)分，與同組治療前比較，兩組治療4個療程比較，P均<0.05。兩組閉經(jīng)>12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表3。

表3 兩組閉經(jīng)>12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.4 兩組治療有效率比較 觀察組及對照組總有效率分別為100%(86/86)、86.05%(74/86)，兩組閉經(jīng)≤12個月患者總有效率分別為100%(53/53)、100%(48/48)，兩組閉經(jīng)>12個月患者總有效率分別為100%(33/33)、68.42%(26/38)，兩組比較，P均<0.05。各組均無明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，女性惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸呈年輕化發(fā)展，多種惡性腫瘤如乳腺癌[3]、甲狀腺癌等均需手術(shù)后放化療，放化療后對女性生殖系統(tǒng)的損傷主要表現(xiàn)在POF[2,4,5]。POF常規(guī)治療方法為激素替代治療(HRT)，但對于激素依賴型惡性腫瘤是禁忌證，如乳腺癌[6]、甲狀腺癌，甚至需要卵巢去勢治療，給女性患者帶來了身心的傷害，但是血液病患者的造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的放療、化療對女性生殖系統(tǒng)的損傷目前治療方式有多樣化。研究顯示，在清髓預(yù)處理中，應(yīng)用GnRHa具有一定的卵巢保護(hù)作用可以減少卵巢功能損傷[2,7]，而此種方法在HSCT中應(yīng)用的經(jīng)驗尚少。治療措施包括以下幾種：①育齡有生育要求婦女可行卵母細(xì)胞和胚胎深低溫保存[7-11]，深低溫保存常用的方法有緩慢冷凍法和玻璃化法。慢速冷凍可以使冷凍以足夠緩慢的速度進(jìn)行，以便使細(xì)胞充分脫水，同時盡量減少細(xì)胞內(nèi)結(jié)冰。玻璃化作用使細(xì)胞和細(xì)胞外環(huán)境固化成玻璃狀而不形成冰。但需在化療前取卵，但是血液病患者往往都是急性發(fā)病，確診后往往需要盡早化療，所以此方面雖有研究，但文獻(xiàn)很少，RIENZI等[12]有所研究，但卵母細(xì)胞冷凍后不易保存，成活率很低。②卵巢皮質(zhì)凍存：雖然治療前胚胎和卵母細(xì)胞儲存是有效的生育保護(hù)策略，但對于青春期前的女孩或不能推遲治療的婦女是不可能的[13]，目前尚處于臨床試驗階段[14-16]。③人源性干細(xì)胞輸注：HERRAIZ等[17]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵點人源性干細(xì)胞輸注在于提供足夠的卵巢生態(tài)位，以維持或促進(jìn)卵泡儲備受損或衰老患者的卵泡拯救，人類研究提出，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞都是促進(jìn)卵巢復(fù)壯的可行候選細(xì)胞。但需要通過腹腔鏡直接注射、經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)注射、卵巢動脈動脈插管或綜合技術(shù)等方法將人干細(xì)胞注入單側(cè)或雙側(cè)卵巢。但需要進(jìn)一步的研究來確定最有效的方法。然而薈萃分析以上這些方法可能很難執(zhí)行，未來使用冷凍保存的生殖細(xì)胞仍然是不確定的[17-18]。④中醫(yī)藥治療，一般治療周期較長[19-20]。因此，改進(jìn)現(xiàn)有的方法和發(fā)展新的戰(zhàn)略，以保持生育率是腫瘤生育領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。

本研究采用觀察組采用短程聯(lián)合HRT，1個療程總治療時間為7 d，另外有性生活史者同時給予進(jìn)口雌二醇凝膠，外陰陰道涂抹外用，明顯改善了患者泌尿生殖系統(tǒng)的干澀、性交困難的癥狀。對照組采用傳統(tǒng)治療方案，1個療程總治療時間為21 d。上述兩種方案如果停藥后14天無月經(jīng)來潮，則增加戊酸雌二醇的量為2 mg；如果停藥后14 d仍無月經(jīng)來潮，下次周期仍為戊酸雌二醇的量為2 mg。通過上述治療，觀察組和對照組閉經(jīng)≤12個月的患者4個月之內(nèi)月經(jīng)復(fù)潮的有效率均達(dá)到100%，并且每位患者的通過Kupper-man癥狀評分其臨床不適癥狀都有明顯改善。觀察組閉經(jīng)>12個月患者4個月內(nèi)有效率仍為100%(33/33)，對照組有效率僅為68.42%(26/38)，說明采用觀察組治療的有效率效果明顯優(yōu)于對照組，尤其觀察組加用外用雌激素軟膏后，Kupper-man癥狀評分明顯提高，女性生殖系統(tǒng)的不適癥狀，如性交疼及陰道干澀癥狀得到改善，明顯提高生活質(zhì)量。

王海紅等[9]發(fā)現(xiàn)，血液病移植后POF患者激素補(bǔ)充治療后月經(jīng)是否復(fù)潮與年齡和化療藥物累積量無關(guān)，而化療藥物使用后對女性卵巢儲備功能的恢復(fù)存在直接負(fù)面影響。又由于血液病多急性起病，卵母細(xì)胞和胚胎深低溫保存、卵巢皮質(zhì)凍存、人源性干細(xì)胞輸注等新的提前預(yù)處理往往很難實現(xiàn)，且因血液病患者BMT前需要預(yù)處理化療，BMT費用及后期的移植后花費都很高，受經(jīng)濟(jì)條件制約，甚至大多數(shù)人僅僅在應(yīng)急情況下只為往往臨床中會出現(xiàn)積極治療原發(fā)病，而對繼發(fā)出現(xiàn)的問題忽略，尤其對有生育要求的婦女，改善臨床激素水平紊亂所導(dǎo)致的植物神經(jīng)紊亂癥狀，穩(wěn)定患者情緒，提高因低雌激素水平帶來的性生活不適尤為重要，HRT治療適合中國大陸女性HSCT后POF。

總之，短程快速HRT血液病BMT后POF療效較好，能明顯縮短治療時間并更早的改善患者的臨床血管舒縮癥狀，尤其是閉經(jīng)≤12個月患者治療效果更佳，而閉經(jīng)>12個月患者因體內(nèi)激素水平缺乏，內(nèi)分泌及臨床癥狀通過HRT治療后恢復(fù)慢。我們建議停經(jīng)6個月后盡早HRT治療，尤其采用短程聯(lián)合HRT這種治療，能更好的早期改善患者癥狀促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，值得臨床參考及推廣。