子癇前期孕婦孕早期、孕中期血清25(OH)D3水平變化及其意義

朱飛龍，陳慧芬，張軍，吳瑛婷，劉媛

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040

子癇前期(PE)是一種多系統(tǒng)疾病，以高血壓、蛋白尿、腎臟、肝臟和神經(jīng)受累為特征[1]。重度子癇前期(SPE)甚至可導(dǎo)致孕婦肝臟、腎臟、大腦和凝血系統(tǒng)出現(xiàn)問題，胎兒存在發(fā)育不良、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險，是造成孕產(chǎn)婦及新生兒患病率、病死率升高的主要原因之一[2]，終止妊娠是惟一已知的治療SPE的有效方法。PE臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在妊娠晚期，潛在的致病機(jī)制可能更早發(fā)生，但由于發(fā)病機(jī)制和病因?qū)W至今尚未闡明，防治存在一定難度。近年來，孕婦維生素D狀態(tài)在PE病理生理發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注。維生素D可能促進(jìn)母體和胎兒對感染的先天反應(yīng)，同時防止過度炎癥反應(yīng)，這對維持正常妊娠非常重要[3]。維生素D也被認(rèn)為可能有助于胎兒的免疫，并減少早期生命中的過敏反應(yīng)[4]。流行病學(xué)研究顯示，PE與母體維生素D降低有關(guān)，孕中期維生素D水平低的孕婦患PE風(fēng)險更大[5-6]。25(OH)D3在血清中高度穩(wěn)定，半衰期約為3周，因此被認(rèn)為是指示人體維生素D水平狀況的準(zhǔn)確血清生物標(biāo)志物[7]。本研究觀察了PE孕婦不同孕期血清25-羥基維生素D[25(OH)D3]水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月上海市第一婦嬰保健院建卡產(chǎn)檢并住院分娩的孕婦962例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無流產(chǎn)史，自然受孕的單胎初產(chǎn)婦；②均進(jìn)行血清25(OH)D3水平檢測；③均在我院定期產(chǎn)檢及分娩；④有完整的臨床資料；⑤無吸煙、酗酒等不良嗜好。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性高血壓、糖尿病、腎病、腎炎、狼瘡等妊娠合并癥。入選對象中PE孕婦462例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)《妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版》：①血壓：孕前血壓正常，孕20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，2次測量血壓至少間隔4 h；收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg。②尿蛋白：24 h尿蛋白>300 mg；蛋白/肌酐≥0.3；尿常規(guī)蛋白++及以上。③尿蛋白陰性情況下符合以下新發(fā)的表現(xiàn)：a.血小板減少：血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；b.腎功能不全：血清肌酐>97 μmol/L或高于正常上限2倍，排除其他腎臟疾??；c.肝功能受損：轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2倍；d.肺水腫；e.新發(fā)頭痛，普通藥物治療不緩解，排除其他原因或視物模糊[8]。PE中SPE孕婦335例(重度組)，年齡18～34(28.5±2.5)歲，BMI[9]<18.5 kg/m228例、18.5～24.9 kg/m2241例、>24.9 kg/m266例；非重度子癇前期孕婦127例(非重度組)，年齡23～43(31.5±2.5)歲，BMI<18.5 kg/m217例、18.5～24.9 kg/m283例、>24.9 kg/m227例。同期健康體檢孕婦500例(對照組)，年齡19～43(29.5±1.5)歲，BMI<18.5 kg/m248例、18.5～24.9 kg/m2365例、>24.9 kg/m287例。

1.2 血清25(OH)D3檢測方法 孕早期(14周)、孕中期(28周)非空腹靜脈取血各2～3 mL，靜置1 h，以3 500 r/min的速度離心10 min，取上清液(血清)，移入EP管中，-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采?5(OH)D3測定試劑盒(ARCHITECT)在美國ARCHITECT i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上進(jìn)行檢測，質(zhì)控采用RANDOX免疫質(zhì)控品。25(OH)D3正常值參考范圍23.75～138.75 nmol/L，是ARCHITECT公司根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所(CLSI)的方案C28-A320進(jìn)行的。根據(jù)美國制定的維生素D缺乏判斷標(biāo)準(zhǔn)，25(OH)D3<50 nmol/L為維生素D缺乏[10]。

2 結(jié)果

2.1 各組不同孕期25(OH)D3水平比較 不同孕期25(OH)D3水平比較見表1。

表1 各組不同孕期25(OH)D3水平比較

2.2 各組不同孕期維生素D缺乏情況比較 重度組、非重度組、對照組孕早期25(OH)D3缺乏分別為205例(61.2%)、68例(53.5%)、225例(45%)，孕中期25(OH)D3缺乏分別為208例(62.1%)、79例(62.2%)、193例(38.6%)，重度組、非重度組分別與對照組比較，P均<0.05。

3 討論

SPE會導(dǎo)致圍生兒病死率高，NICU入住率高，并伴有較多的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母嬰健康和生命[11]。Arun估計(jì)PE的發(fā)病率在全世界所有妊娠中高達(dá)8%，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病率和病死率的主要原因[12]。一項(xiàng)Meta分析指出，懷孕期間缺乏維生素D會增加病理性懷孕的風(fēng)險，包括增加PE(2.09)、早產(chǎn)(1.58)和低出生體質(zhì)量(1.52)的風(fēng)險[13]。研究顯示，妊娠23～28周的孕婦維生素D缺乏與SPE有關(guān)，維生素D缺乏孕婦患SPE幾率增加3倍以上[14]。臨床上將血壓和24 h尿蛋白定量作為PE的金標(biāo)準(zhǔn)，然而24 h尿蛋白定量檢測繁瑣、耗時長、準(zhǔn)確性欠佳、患者依從性差等諸多缺點(diǎn)，血壓測量影響因素也過多，所以尋找有效、穩(wěn)定、實(shí)用的預(yù)測指標(biāo)顯得尤為重要。

維生素D是一種促性腺激素，已知在許多生理過程中起重要作用，如調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化過程、免疫調(diào)節(jié)、血管生物學(xué)和胎盤代謝和功能[15]。本研究顯示，重度組孕早期血清25(OH)D3水平低于對照組，重度組和非重度組孕中期血清25(OH)D3水平均低于對照組，由此可見，25(OH)D3的降低在孕早期可作為SPE的獨(dú)立危險因素，在孕中期可作為PE的獨(dú)立危險因素。本研究還顯示，與同組孕早期比較，重度組孕中期25(OH)D3水平升高，非重度組孕中期25(OH)D3水平降低，提示孕早期(14周)和孕中期(28周)測得的25羥基維生素D水平對于PE發(fā)病都有獨(dú)立意義，所以建議孕早期開始及時檢測25(OH)D3。本文結(jié)果顯示，與對照組比較，重度組和非重度組孕早期、孕中期25(OH)D3缺乏率高，提示孕婦孕期維生素D降低可能與PE的風(fēng)險增加有關(guān)，PE婦女血清25(OH)D3水平降低在PE發(fā)病機(jī)制中存在一定作用。

雖然維生素D導(dǎo)致PE的具體發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究來確認(rèn)，但是臨床可對維生素D缺乏進(jìn)行早期篩查與發(fā)現(xiàn)，及時通過改善孕婦生活方式及飲食進(jìn)行預(yù)防[16]。一項(xiàng)Meta分析表明，補(bǔ)充維生素D可以降低PE的風(fēng)險[17],懷孕期間補(bǔ)充維生素D有助于提高孕婦體內(nèi)維生素D的水平，但是關(guān)于降低PE風(fēng)險的劑量的證據(jù)有限[18]，而且到目前為止還沒有關(guān)于單獨(dú)服用維生素D與PE風(fēng)險的隨機(jī)對照試驗(yàn)的文章發(fā)表，所以在孕期補(bǔ)充維生素D的方式跟劑量還有待進(jìn)一步研究。

總之，孕婦血清25(OH)D3水平降低與PE發(fā)病具有密切聯(lián)系，一定程度上可作為PE發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，在孕早期和孕中期檢測血清25(OH)D3水平可能對于SPE都有一定預(yù)測作用；在孕中期甚至對非重度子癇前期也具有一定預(yù)測作用。