栓塞微球在原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展

閆歌 周學(xué)素 程玉瑩 秦若夢 田啟威 楊仕平

摘 ?要： 原發(fā)性肝癌是目前致死率較高的癌癥，如何在治療過程中減輕癌癥患者的痛苦，且提高治療效果是各國學(xué)者研究的熱點.經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞（TAE）被認(rèn)為是一種微創(chuàng)的、目的性強(qiáng)的且風(fēng)險低的治療方法，已成為非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的首選方法.TAE治療是通過微導(dǎo)管將栓塞材料堵塞實體瘤的肝動脈，從而阻礙了腫瘤的氧氣和營養(yǎng)的供給，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的.介入栓塞治療效果的好壞歸因于栓塞材料，即栓塞材料的設(shè)計及使用.文章基于不同種類的栓塞材料展開綜述，歸納了栓塞微球在原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展，并對開發(fā)新型的栓塞材料提供了可借鑒的思路.

關(guān)鍵詞： 原發(fā)性肝癌; 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞（TAE）; 栓塞微球; 靶向治療

中圖分類號： TQ 460.1 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2021）06-0714-07

Abstract： Primary liver cancer is currently a cancer with a high fatality rate， which has always been a difficult problem for people to overcome. How to reduce the pain of cancer patients and improve the treatment effect during the treatment process is a hot spot for scholars from all over the world. Transcatheter arterial embolization（TAE） is considered as a minimally invasive， purposeful and low-risk treatment， and has become the first choice for non-surgical treatment of primary liver cancer. TAE kills the tumor cells via blocking the hepatic artery of the solid tumor through microcatheter， which can hinder the supply of oxygen and nutrition to the tumor. The effect of interventional embolization is attributed to the design and use of embolic materials.Therefore， based on embolic materials， this paper reviews different kinds of embolic materials， summarizes the research progress of embolic microspheres in primary liver cancer， and provides ideas for the development of new embolic materials.

Key words： primary liver cancer; transcatheter arterial embolization（TAE）; embolic microsphere; targeted therapy

0 ?引 言

癌癥一直是人們努力攻克的難關(guān)之一，由于環(huán)境污染日益加重、不健康的生活方式、人口老齡化等問題，導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率大幅度增加，嚴(yán)重危害了人們的健康[1-2].肝癌是最常見的腫瘤之一，傳統(tǒng)的治療方法有外科手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療、放射治療和介入治療等[3-5].目前，外科手術(shù)切除是治療肝癌的重要手段，但是大多數(shù)腫瘤具有侵襲性，難以通過手術(shù)完全切除病變區(qū)域，所以需要考慮和使用有效的非手術(shù)治療手段.

近些年來，栓塞治療在臨床醫(yī)學(xué)上異軍突起，已成為了熱門話題，且不斷地被人們提及和應(yīng)用.經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞（TAE）是一項微創(chuàng)治療手段[6-7]，能夠借助導(dǎo)管選擇性地將栓塞材料注入到腫瘤的供血動脈中，將實體瘤的肝動脈堵塞，切斷腫瘤供血，使其無法獲取生存所需的氧氣和營養(yǎng)，從而有效地抑制了腫瘤生長.TAE具有微創(chuàng)、目的性強(qiáng)、風(fēng)險低等優(yōu)點，已成為非手術(shù)治療肝癌的首選方法.經(jīng)過人們在臨床中的不斷摸索和實踐，TAE技術(shù)已被公認(rèn)為是可以有效改善癌癥患者病情、能明顯提高癌癥患者生存率的有效介入治療方法，且栓塞材料是TAE治療的關(guān)鍵所在[8].本文作者就目前已研發(fā)的栓塞材料在肝癌治療中的現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述.

1 ?栓塞材料

在TAE技術(shù)中，栓塞材料的選擇決定了介入栓塞的治療效果.近年來，微球在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注，理想的栓塞材料應(yīng)具有以下特征：1） 良好的生物相容性;2） 原料簡單，易于制備;3） 材料粒徑達(dá)到栓塞要求，可通過微導(dǎo)管進(jìn)行遞送;4） 無黏連，能在血管中均勻分散.基于此，以下將主要綜述目前醫(yī)學(xué)治療中使用的栓塞微球.

1.1 傳統(tǒng)栓塞微球

傳統(tǒng)的栓塞微球與其他不規(guī)則栓塞顆粒相比，具有均一且規(guī)則的形貌，在微導(dǎo)管中具有良好的流動性，不易在體內(nèi)與周圍組織發(fā)生反應(yīng)，具有其他不規(guī)則形狀材料所沒有的優(yōu)良性能.

傳統(tǒng)的栓塞微球按照材料性質(zhì)分為兩種：一種是非生物可降解材料，在體內(nèi)具有良好的生物相容性，能夠長期栓塞肝動脈，例如聚乙烯醇（PVA）微球、海藻酸鹽（SAL）微球[9-10];一種是生物可降解的高分子材料，天然獲取沒有毒性，可以降低長期栓塞對血管的傷害性，這類微球有聚乳酸（PLA）、聚丙交酯-乙交酯（PLGA）、淀粉微球和明膠微球[11-12].栓塞微球能夠利用微導(dǎo)管準(zhǔn)確遞送到肝動脈，使血管栓塞不能給腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而提高了抗腫瘤性能.

1.2 載藥微球

化學(xué)藥物治療，即利用化療藥物進(jìn)行消除腫瘤的治療，能夠快速被細(xì)胞攝取，阻礙細(xì)胞的復(fù)制和增殖，在低濃度和短時間內(nèi)便可表現(xiàn)出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性[13-14].化療藥物在腫瘤部位的停留時間和藥物濃度決定了其治療效果，但是化療藥物在體內(nèi)對細(xì)胞缺乏了選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞也會一同進(jìn)行損傷.如何提高化療藥物在腫瘤部位的停留時間和藥物濃度，是目前研究的熱點.由于栓塞微球具有較大比表面積，可以裝載大量的化療藥物，將化療與血管栓塞進(jìn)行結(jié)合，借助微導(dǎo)管準(zhǔn)確地將材料靶向遞送到腫瘤部位，實現(xiàn)化療藥物的原位控制釋放，明顯提高了腫瘤部位的藥物濃度，實現(xiàn)化療性栓塞腫瘤，產(chǎn)生協(xié)同治療作用，可以極大地提高治療腫瘤的效率.

王新霞等[15]采用具有良好生物相容性的聚乳酸（PLA）作為載體，加入了陽性造影劑碘化油，利用復(fù)乳法制備了微球，將化學(xué)藥物氟尿嘧啶（5-Fu）裝載到可顯影的碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸微球中，研制了具有顯影和治療雙重效果的碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸載藥微球.所合成的碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸載藥微球如圖1所示，表面有孔且球形圓整，平均粒徑約100 μm，通過微導(dǎo)管選擇性地將載藥微球注入腫瘤供血動脈，通過阻斷血管將微球固定在腫瘤部位，使肝動脈血流減少了80%～100%，使病灶組織缺血、缺氧壞死;并且該微球具有一定的藥物緩釋作用，在栓塞的同時能緩慢釋放5-Fu，使化療藥物能夠長期作用于病灶部位，有利于治療效果的提高;通過增強(qiáng)納米載體的滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)，以及納米材料的持續(xù)釋放來延長藥物的藥理時間和藥效，達(dá)到殺傷腫瘤的目的.說明了碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸載藥微球具有誘導(dǎo)栓塞、顯影和緩釋化療等多種功能，在栓塞動脈腫瘤血管的同時釋放并積累藥物，可以達(dá)到良好的治療效果.

1.3 智能響應(yīng)微球

智能響應(yīng)性材料是指具有根據(jù)環(huán)境的變化使自身結(jié)構(gòu)或者功能快速發(fā)生變化的一類載體[16-17].近年來，智能響應(yīng)性載體因具有優(yōu)異的穩(wěn)定性、對外界刺激快速智能響應(yīng)且有優(yōu)異生物治療能力等特點，對其在治療和診斷領(lǐng)域的研究顯得十分活躍.由于栓塞微球為高分子材料，具有優(yōu)異的可修飾性，可以與不同類型的刺激響應(yīng)性官能團(tuán)修飾而進(jìn)行改性，同時有些智能響應(yīng)性材料也可以在不同環(huán)境進(jìn)行響應(yīng)，開發(fā)成智能響應(yīng)性微球[18].智能響應(yīng)微球載體的構(gòu)建，提高了載體的安全性和靶向性，能夠在腫瘤部位進(jìn)行聚集，根據(jù)不同的微環(huán)境的刺激做出響應(yīng)，達(dá)到增強(qiáng)療效的目的.根據(jù)智能響應(yīng)微球在腫瘤部位對不同刺激的響應(yīng)，可以將其分為pH響應(yīng)性微球、溫度響應(yīng)性微球和多重刺激響應(yīng)性微球.

1.3.1 pH響應(yīng)性微球

pH響應(yīng)性材料含有可電離的基團(tuán)或者酸致斷裂的化學(xué)鍵，可以在低pH環(huán)境下發(fā)生材料的構(gòu)象變化，表現(xiàn)出溶脹或者坍塌的現(xiàn)象[19].由于腫瘤細(xì)胞繁殖能力強(qiáng)，代謝旺盛，導(dǎo)致大量乳酸的生成，使腫瘤具有微酸環(huán)境，所以利用腫瘤組織和正常組織中不同的pH梯度，將pH響應(yīng)性材料接枝在微球表面，當(dāng)微球達(dá)到低pH環(huán)境時，可通過基團(tuán)結(jié)構(gòu)變化或化學(xué)鍵斷裂來響應(yīng)，以此制備pH響應(yīng)性微球載體.

LU等[20]受pH響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)的啟發(fā)，開發(fā)了一種新的無創(chuàng)、靶向靜脈注射栓塞治療方法.該方法基于一種酸性微環(huán)境響應(yīng)性超支化聚（氨基酸）（HPTTG），通過L-氨基酸N-羧酸酐（NCA）的開環(huán)聚合，制備了具有pH響應(yīng)性的栓塞微球，簡化了栓塞治療程序，提高了栓塞治療的依從性和普適性.通過調(diào)節(jié)共聚物中酸性氨基酸的比例，控制溶膠-凝膠相變的pH值，降低HPTTG的pH值.如圖2所示，當(dāng)HPTTG到達(dá)腫瘤部位時，由于酸性的微環(huán)境，它會轉(zhuǎn)化為水凝膠，并停留在腫瘤部位.通過荷瘤動物實驗結(jié)果表明：HPTTG具有良好的靶向性和栓塞能力，注射后8 h在腫瘤部位蓄積最多，腫瘤血管閉塞;20 d左右腫瘤被抑制壞死.因此，HPTTG不僅可以作為新型栓塞材料用于多種實體腫瘤的有效無創(chuàng)栓塞治療，而且為設(shè)計pH響應(yīng)性微球載體提供了很好的范例.

1.3.2 溫度響應(yīng)性微球

溫敏性材料具有較低的臨界溶解溫度（LCST）[21-22]，在LCST附近溫敏性材料會快速響應(yīng)溫度的變化而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，并進(jìn)行降解.同時，由于腫瘤組織病變或者外界環(huán)境的改變都能引起其溫度局部升高，所以將溫敏性材料修飾在微球表面，使栓塞微球具有溫度敏感性，以此制備溫度響應(yīng)性微球載體.

JEONG等[23]運用了微流控技術(shù)以水包油（W/O/W）雙乳液滴作為模板，制備了具有核殼結(jié)構(gòu)且粒徑均勻的PVA微球.聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是溫度敏感性聚合物，含有熱響應(yīng)性，以PNIPAAm為載體，將金納米棒包裹其中，形成了一種生物相容性良好的乙基纖維素殼層.如圖3所示，金納米棒吸收了近紅外光，提高了水凝膠顆粒的溫度，當(dāng)高于聚合物的LCST時，水凝膠顆粒收縮，導(dǎo)致了顆粒和殼層基質(zhì)之間形成宏觀間隙，相對較大的分子可以通過這些間隙，這種結(jié)構(gòu)的結(jié)合可以通過近紅外光遠(yuǎn)程控制膜的通透性.

由于PNIPAAm的相變行為是高度可逆的，通過去除激光照射足夠的時間讓金納米棒冷卻，這種光觸發(fā)的滲透性可以被重復(fù)地打開和關(guān)閉.因此，將所開發(fā)的微球和溫敏性材料進(jìn)行結(jié)合具有巨大的應(yīng)用潛力，特別是對于基于植入的高分子量藥物的釋放.

1.3.3 多重刺激響應(yīng)性微球

僅有單一響應(yīng)性的微球載體已經(jīng)難以滿足多元化應(yīng)用的需求，多種響應(yīng)性微球隨之應(yīng)運而生，受到了人們越來越多的關(guān)注.多重響應(yīng)性微球通常裝載了2個或者2個以上的單體聚合物，可以針對不同的刺激進(jìn)行多重響應(yīng)[24]，達(dá)到更好的治療效果，成為了多功能、多方式診療癌癥的重要方法.

MU等[25]利用聚苯乙烯磺酸鹽（PSS）、殼聚糖（CS）和SAL層層組裝技術(shù)形成PSS@（CS/SAL）4微球，運用硝酸鈰銨作為氧化還原引發(fā)劑，與N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）接枝聚合，成功制備了具有pH/離子強(qiáng)度/溫度多響應(yīng)殼結(jié)構(gòu)的PSS@（CS/SAL）4-g-PNIPAm微球.如圖4所示，當(dāng)聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAm）聚合物在LCST約為32 ℃時，稀水溶液中會發(fā)生從盤繞到球狀的相變，而且pH值的降低會削弱SAL和CS之間的鹽鍵強(qiáng)度，使微球殼層之間沒有離子交聯(lián).所以在pH/離子強(qiáng)度雙響應(yīng)型微球殼層中引入PNIPAm刷子，不僅實現(xiàn)了藥物分子在溶液pH和溫度雙重控制下的可控釋放，而且防止了多響應(yīng)型微球在較高鹽濃度溶液中的絮凝.與采用層層組裝法制備的普通聚電解質(zhì)微球或微膠囊相比，多響應(yīng)微球具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、獨特的雙重控制（pH和溫度）等特點，可作為優(yōu)良的智能藥物微球載體應(yīng)用于臨床.

2 ?總結(jié)與展望

近年來，伴隨著人們對肝癌的病理基礎(chǔ)與臨床治療的深入研究，TAE技術(shù)慢慢出現(xiàn)在人們的視野中，逐漸突破了肝癌的治療瓶頸，并在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景.本文作者著重討論了微球介入治療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程：1） 栓塞微球能夠通過微導(dǎo)管精準(zhǔn)地進(jìn)行物理靶向，能夠有效地栓塞肝動脈;2） 將藥物與栓塞進(jìn)行結(jié)合，具有物理靶向栓塞和藥物打擊作用的聯(lián)合治療效果;3） 將不同的刺激響應(yīng)性基團(tuán)與微球載體進(jìn)行修飾，進(jìn)一步給予了微球載體不同的響應(yīng)能力.栓塞微球技術(shù)在國內(nèi)應(yīng)用比較晚，單一的治療方式往往難以達(dá)到預(yù)期的效果，亟需開發(fā)新型高效、精準(zhǔn)靶向且具有良好生物相容性的栓塞微球.應(yīng)不局限于栓塞與藥療的結(jié)合，在后續(xù)的研究中將其與綜合療法進(jìn)行結(jié)合，可以落實到多學(xué)科交叉治療，合理地構(gòu)建多功能的栓塞治療平臺，經(jīng)導(dǎo)管介入的栓塞治療領(lǐng)域必將取得重大突破.

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（責(zé)任編輯：郁慧，馮珍珍）