索他洛爾治療心律失常的臨床研究進(jìn)展

李磊，秦劍飛

（1.山東省軍區(qū)淄博第一離職干部休養(yǎng)所 門診部，山東 淄博；2.解放軍第九六〇醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū) 超聲科，山東 淄博）

0 引言

心律失常屬于臨床心內(nèi)科常見疾病，可單獨(dú)發(fā)病，也可與其他心血管疾病并發(fā)，是由于竇房結(jié)或結(jié)構(gòu)以外發(fā)生激動(dòng)，導(dǎo)致激動(dòng)傳導(dǎo)緩慢、阻滯或出現(xiàn)經(jīng)異常通道傳導(dǎo)。其預(yù)后質(zhì)量與心律失常根源病因、誘因、病情演變趨勢(shì)、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)障礙影響程度等因素有關(guān)，若不及時(shí)控制病情進(jìn)展，將可能導(dǎo)致疾病突發(fā)性發(fā)作，出現(xiàn)持續(xù)累及心臟致其衰竭，甚至猝死等不良結(jié)局發(fā)生[1]。由于心律失常臨床癥狀、類型及血液動(dòng)力學(xué)存在個(gè)體差異性，因此臨床主要采用個(gè)體針對(duì)性治療。索他洛爾屬于兼有Ⅱ類和Ⅲ類抗心律失常藥物，具有良好長(zhǎng)期用藥的安全性，可以有效預(yù)防心房顫動(dòng)患者復(fù)發(fā)，對(duì)于治療室性心律失常、房性早搏等有著較好療效，也可聯(lián)合植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）術(shù)給予術(shù)后輔助治療。因此索他洛爾在心律失常治療中應(yīng)用效果顯著，治療心律失常疾病類型范圍較廣，具有較好控制疾病進(jìn)展、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的療效，且長(zhǎng)期用藥安全性良好，能夠降低抗心律失常長(zhǎng)期用藥副作用，提高藥物治療安全性[2]。相比于其他抗心律失常藥物，有著較高的優(yōu)越性和臨床使用價(jià)值。在這樣的前提下，索他洛爾在當(dāng)前心律失常應(yīng)用中已經(jīng)開始得到了越來越多的關(guān)注，并在臨床治療心律失常上開始得到了較好使用。下面對(duì)索他洛爾治療心律失常的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行敘述。

1 心律失常臨床治療

心律失常是由于心臟活動(dòng)起源以及傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致出現(xiàn)心臟搏動(dòng)頻率及節(jié)律出現(xiàn)異常，心律失常范疇較廣。心律失常治療原則為控制心律失常、去除病因病灶、改良宿主基質(zhì)、預(yù)防其他并發(fā)癥及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[3]。臨床一般分為非藥物治療及藥物治療?？剐穆墒СＶ委熕幬锓N類較多，尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)，一般根據(jù)心律失常類型進(jìn)行對(duì)癥用藥[4]。臨床分類如下：根據(jù)發(fā)作頻率分類，一般分為快速性心律失常（房性、交界線、室性早搏、竇性、室上性及室性心動(dòng)過速、撲動(dòng)、顫動(dòng)）及緩慢性心律失常（竇性心動(dòng)過緩、停搏、心室自主心律、房室及心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）；根據(jù)起源部位分類，一般分為室上性及室性心律失常（多見于早搏及心動(dòng)過速）[5]；根據(jù)持續(xù)時(shí)間分類，分為持續(xù)性心律失常（連續(xù)發(fā)作時(shí)間＞30 s）、陣發(fā)性心律失常（連續(xù)發(fā)作時(shí)間＜30 s）、間歇性心律失常（正常心律與失常心律交替出現(xiàn)）；根據(jù)性質(zhì)分類，一般分為良性（無器質(zhì)性心臟病，且發(fā)作后無明顯癥狀，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)影響相對(duì)較小，預(yù)后較好）、潛在惡性（介乎良性與惡性之間，預(yù)后較差）、惡性（多發(fā)生于器質(zhì)性心臟病，預(yù)后質(zhì)量較差，血液動(dòng)力學(xué)影響相對(duì)嚴(yán)重，發(fā)作后癥狀明顯）[6]。根據(jù)不同類型心律失常發(fā)病機(jī)制選擇抗心律失常用藥，一般藥物對(duì)心臟不同原理主要分為以下四類，Ⅰ類：即鈉通道阻滯藥，包括適度阻滯鈉通道藥物（常見藥物奎尼丁）、輕度阻滯鈉通道藥物（常見藥物利多卡因）、明顯阻滯鈉通道藥物（常見藥物普羅帕酮）[7]；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻斷（代表性藥物普萘洛爾）；Ⅲ類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位（代表性胺碘酮、索他洛爾等）；Ⅳ類：鈣通道阻滯劑（代表性藥物維拉帕米）。雖然近年來抗心律失常技術(shù)日益增多，且具有較好療效，但是抗心律失常藥物仍然是臨床不可或缺的基礎(chǔ)治療方法。由于長(zhǎng)期服用抗心律失常藥物存在不同程度副作用，部分藥物甚至可能引起嚴(yán)重室性心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯等致命性風(fēng)險(xiǎn)癥狀。因此臨床選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)效益高的抗心律失常藥物具有重要意義。CAST試驗(yàn)中證實(shí)Ⅰ類藥物易加重竇房結(jié)異常及心衰，用藥存在頻率依賴性，不適用于有心肌梗死、心力衰竭等器質(zhì)性心臟病患者，但這類型患者又屬于心律失常高發(fā)性人群，Ⅱ類藥物同樣存在抑制房室結(jié)傳導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)，Ⅳ類存在抑制心臟自主活動(dòng)、減緩心率的作用[8]；因此臨床最常用藥物為Ⅲ類藥物。索他洛爾屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，并兼具有Ⅱ類抗心律失常作用，適應(yīng)證可以涵蓋多種室性心律失常、心房撲動(dòng)以及心房顫動(dòng)等。目前國(guó)內(nèi)外諸多指南對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行推薦，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用也開始逐漸廣泛，但是臨床研究性相對(duì)有限[9]。由此可見，索他洛爾對(duì)于心律失常治療的重要性，對(duì)于其應(yīng)用研究進(jìn)展展開敘述具有較高的臨床價(jià)值。

2 索他洛爾治療心律失常的實(shí)施方法和進(jìn)展

正是因?yàn)樗魉鍫栐谛穆墒СＶ委熤心軌蛉〉幂^好效果，因此在當(dāng)前臨床實(shí)踐也開始得到了較好使用。下面對(duì)索他洛爾治療心律失常的實(shí)施方法和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行敘述。

2.1 索他洛爾藥代動(dòng)力學(xué)特征及藥理學(xué)作用

索他洛爾在心律失常治療中，屬于應(yīng)用較為廣泛的Ⅲ類抗心律失常藥物。從藥代動(dòng)力學(xué)來講，索他洛爾屬于水溶性用藥，經(jīng)口服治療，在小腸中吸收良好，2～3 h血液濃度可達(dá)到峰值狀態(tài)，切無肝臟首過效應(yīng)[10]。其用藥生物利用度可達(dá)到95%～100%，當(dāng)與食物同時(shí)服用時(shí)其生物利用度將降低20%左右，經(jīng)血液透析治療后將會(huì)降低血藥濃度20%～40%。不與機(jī)體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合，主要以游離型藥物分布于血液或組織中，無需進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，可以輕易透過胎盤屏障，不易穿過血腦屏障，也不會(huì)進(jìn)入人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)于機(jī)體影響相對(duì)較小，安全性較高。索他洛爾藥物血液濃度與其用藥劑量存在較高線性正相關(guān)，約達(dá)80%～90%可經(jīng)腎小球及腎小管濾過后經(jīng)尿液排泄[11]。從藥理作用來講，其一，索他洛爾對(duì)于鉀、鈉離子通道電流有一定影響作用，其主要作用是通過抑制快速激活延遲整流鉀通道（IKr），且不抑制緩慢IKr，其D-和L-異構(gòu)體具有基本等效的IKr阻滯特性；此外還可以時(shí)間依賴性的增大晚鈉電流（INa-L），影響心律失常[12]。其二，索他洛爾對(duì)于心肌電生理有一定影響作用，其主要作用與β腎上腺素能受體阻滯有關(guān)，是通過阻斷IKr電流，延長(zhǎng)心房及心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）及有效不應(yīng)期（ERP）；其延長(zhǎng)程度與用藥劑量之間存在密切相關(guān)性；索他洛爾可以有效延長(zhǎng)長(zhǎng)房室結(jié)ERP、房室旁路前向、逆向ERP，其心電圖QT間期延長(zhǎng)與血清間藥物濃度存在密切相關(guān)性；此外該藥物對(duì)于IKr阻滯有著逆頻率依賴性，可能出現(xiàn)心律較慢時(shí)，QT間期出現(xiàn)過度延長(zhǎng)，并表現(xiàn)出尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（VT）可能性，但由于該藥物同時(shí)兼有β受體阻滯，可以起到一定的保護(hù)作用，因此對(duì)其致心律失常不良作用相對(duì)較小。其三，索他洛爾的抗心律失常作用如下，索他洛爾具有β受體阻滯作用，當(dāng)小劑量用藥（＜25 mg）時(shí)，索他洛爾具有非選擇性β受體阻滯作用，當(dāng)血漿濃度超過800 ng/ml時(shí)，β受體阻滯效應(yīng)相對(duì)明顯。若用藥劑量＞80 mg，索他洛爾可以產(chǎn)生Ⅲ類抗心律失常作用，通過特異性阻滯IKr，減緩竇性頻率，抑制房室傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心房、心室的APD、ERP，且用藥劑量與其APD、QT間期延長(zhǎng)存在較高線性正相關(guān)關(guān)系[13]。此外該藥物還可以有效降低血壓。因此使用索他洛爾，在心律失常治療中應(yīng)用效果較好，具有較高的使用價(jià)值。

2.2 索他洛爾在心律失常治療中的臨床應(yīng)用

室上性心律失常包括心房顫動(dòng)（AF）、其他類型（包括房性早搏、房性心動(dòng)過速、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（室上速））等。針對(duì)心房顫動(dòng)（AF），索他洛爾在維持竇性心律上具有較好療效，于《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理指南》中提出，推薦一線用藥索他洛爾，可以有效預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，維持竇性心律。對(duì)于陣發(fā)性及持續(xù)性AF，索他洛爾的依從性較高、心血管及肺部不良反應(yīng)事件較少[14]。對(duì)于心胸外科術(shù)后AF防治中，索他洛爾具有腎上腺素阻斷及延長(zhǎng)動(dòng)作電位、復(fù)極時(shí)限的雙重作用機(jī)制，可以預(yù)防交感神經(jīng)活性增強(qiáng)引發(fā)的圍手術(shù)期心律失常，同時(shí)可以產(chǎn)生終止或預(yù)防心房撲動(dòng)及顫動(dòng)發(fā)作的作用，起效相對(duì)較快。針對(duì)室上性心動(dòng)過速（室上速），索他洛爾具有延長(zhǎng)心房、心室的APD、ERP，抑制房室傳導(dǎo)，特異性阻滯IKr功效，因此該藥物對(duì)于各種因素引發(fā)的室上性心動(dòng)過速均有著顯著影響效果，可以通過選擇性β受體阻滯，減慢室上性心動(dòng)過速時(shí)的心室率，阻滯房室折返性室上速前向及逆向傳導(dǎo)，對(duì)于房室結(jié)雙徑路（慢-快傳導(dǎo)）參與的室上性心動(dòng)過速均有著顯著療效，且可以預(yù)防陣發(fā)性室上速反復(fù)發(fā)作[15]。針對(duì)房顫、房撲，索他洛爾作為β受體阻滯劑，可以降低患者心室率，增加復(fù)律可能性，索他洛爾可以有效抑制心肌病、冠心病的室性期前收縮、心動(dòng)過速等。室性心律失常主要包括室性早搏（VPB）、室速，索他洛爾針對(duì)室速?gòu)?fù)發(fā)、持續(xù)性室速患者效果與胺碘酮相當(dāng)或明顯優(yōu)于，對(duì)于植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器后輔助治療藥物，可以降低室速?gòu)?fù)發(fā)概率，并減少電擊率，降低除顫閾值。在當(dāng)前的研究中，也對(duì)索他洛爾在心律失常治療中的效果進(jìn)行了探討。張學(xué)平等[16]研究中，即對(duì)索他洛爾治療心律失常的效果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，應(yīng)用索他洛爾治療患者的效果明顯高于應(yīng)用美托洛爾治療患者，且索他洛爾治療患者的心功能指標(biāo)（心臟射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張期內(nèi)徑、左心室短軸縮短率）改善指標(biāo)明顯優(yōu)于美托洛爾治療患者；索他洛爾治療患者QT離散度（QTd）及及校正QT離散度（QTcd）均明顯低于美托洛爾治療患者。其中QT離散度越長(zhǎng)表明心臟復(fù)極出現(xiàn)延緩，指標(biāo)水平越長(zhǎng)，表明患者在出現(xiàn)心律失常復(fù)發(fā)及危險(xiǎn)率越高。而索他洛爾可以通過加強(qiáng)鈣離子內(nèi)流，刺激心肌收縮，繼而延長(zhǎng)復(fù)極相和心臟組織動(dòng)作電位過程，收縮其離散度，保持患者機(jī)體心電活動(dòng)平衡及穩(wěn)定性，防止疾病進(jìn)一步惡化。胡志成等[17]研究中，即分析了抗心律失常藥物應(yīng)用于預(yù)防房顫消融術(shù)后房撲效果，結(jié)果顯示，索他洛爾可以降低術(shù)后房性快速性心律失常復(fù)發(fā)率，維持竇性心律效果更佳理想。相較于普羅帕酮及胺碘酮應(yīng)用存在局限性，索他洛爾不僅在維持竇性心律成功率上更高，且在兒童及胎兒房撲治療中，仍然被認(rèn)作更加安全及有效。王寶剛[18]研究中，即對(duì)鹽酸胺碘酮片以及鹽酸索他洛爾片應(yīng)用于心律失常中的臨床治療效果以及經(jīng)濟(jì)性效益進(jìn)行分析，其研究結(jié)果顯示，應(yīng)用鹽酸索他洛爾片治療患者的房性、室性以及交界性早搏數(shù)均明顯低于應(yīng)用鹽酸胺碘酮片治療患者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸索他洛爾片治療患者的用藥成本明顯低于應(yīng)用鹽酸胺碘酮片治療患者。胺碘酮片與索他洛爾均為Ⅲ類抗心律失常用藥，胺碘酮片兼具輕度Ⅰ和Ⅳ類抗心律失常藥物特性，用藥成本相對(duì)較高；而索他洛爾屬于外消旋混合物，其成分含有左旋、右旋兩組異構(gòu)體 ,可以幫助患者消除機(jī)體內(nèi)折返激動(dòng)，抑制心肌、心房傳導(dǎo)纖維，降低竇房結(jié)自律性，且用藥成本相對(duì)較低。

2.3 不良反應(yīng)

索他洛爾用藥相關(guān)不良反應(yīng)幾乎與其β阻滯劑活性、Ⅲ類抗心律失常藥物的QT延長(zhǎng)導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)性室速、電解質(zhì)紊亂、用藥劑量存在密切關(guān)聯(lián)性。米娜瓦爾·阿不都克力木等[19]研究中，對(duì)不同抗心律失常藥物治療效果及安全性進(jìn)行對(duì)比，其結(jié)果中顯示，應(yīng)用索他洛爾治療患者表現(xiàn)出低血壓（6.67%）、心率下降（5.00%）、發(fā)熱（8.33%）、呼吸困難（5.00%）、乏力（6.67%）。此外索他洛爾聯(lián)合其他延長(zhǎng)QT間期藥物易降低生物利用度，出現(xiàn)心律失常事件，因此臨床用藥時(shí)需要把握索他洛爾用藥劑量，密切關(guān)注心律失?；颊呋A(chǔ)表現(xiàn)，進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)或異常情況，需要及時(shí)采取措施，防止患者出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥及用藥相關(guān)不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

索他洛爾在當(dāng)前中使用已經(jīng)越來越廣泛，同時(shí)由于其優(yōu)異的控制效果和良好的長(zhǎng)期用藥安全性，在臨床心律失常治療中也得到諸多心內(nèi)科的青睞。在索他洛爾治療實(shí)施過程中，對(duì)于心房顫動(dòng)（AF）、房性早搏、室性早搏等多種心律失常類型有著較好的治療效果，適應(yīng)證較為廣泛，但是仍存在一定用藥不良反應(yīng)，其療效有待進(jìn)一步提高。