胰島素強化治療適用于糖尿病各個階段
——訪北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科趙維鋼教授

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

由中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會、中日友好醫(yī)院、中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心聯(lián)合主辦的“2020內(nèi)分泌代謝性疾病臨床與實踐暨第六屆中日論壇”，10月24～25日在北京舉行。本屆論壇內(nèi)容涵蓋糖尿病、甲狀腺疾病等的研究新進展、前沿?zé)狳c和臨床診療中的疑難問題，來自國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的知名專家學(xué)者以專題講座和疑難病例分享等形式，通過“線上+線下”的方式進行了學(xué)術(shù)交流。

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科趙維鋼教授在題為《“強化之‘意’，降糖之‘藝’—再論胰島素強化治療的意義與策略》的主題報告中指出，胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一，在2型糖尿?。═2DM）治療的不同階段均發(fā)揮著重要作用，給予胰島素強化治療可逆轉(zhuǎn)或延緩T2DM病程進展，適用于T2DM病程的各個階段。

逆轉(zhuǎn)延緩糖尿病病程

趙維鋼教授首先介紹說，T2DM是一種進展性疾病，高糖毒性對胰島β細(xì)胞功能和血糖都會產(chǎn)生負(fù)面影響，隨著病程的進展患者血糖水平不斷升高，胰島β細(xì)胞功能不斷衰竭。2020年11月14日是第14個聯(lián)合國糖尿病日，國家衛(wèi)健委在“健康中國行動—慢病防治糖尿病主題研討會暨糖尿病防治主題宣傳活動”上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國是糖尿病患病率增長最快的國家之一，糖尿病發(fā)病率已高達11.6%，中國糖尿病患者約占全球四分之一，目前糖尿病患者超過9700萬，糖尿病前期人群約1.5億。

趙維鋼教授做學(xué)術(shù)報告

近年來的多項大型研究和流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病發(fā)病率仍處于不斷攀升態(tài)勢。由本屆論壇主席、中日友好醫(yī)院楊文英教授開展的《2009～2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調(diào)查》數(shù)據(jù)顯示，2007～2008年間中國大、中城市和鄉(xiāng)鎮(zhèn)人群20歲以上糖尿病發(fā)病率達到9.7%。2013年，中國工程院院士、上海瑞金醫(yī)院寧光教授團隊參與完成的《2010年中國慢病監(jiān)測暨糖尿病專題調(diào)查報告》顯示，2010年中國18歲及以上成人糖尿病發(fā)病率為11.6%，該調(diào)查也是我國非傳染性疾病監(jiān)測過程中首次應(yīng)用國際最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在全國范圍內(nèi)完成口服葡萄糖耐量試驗結(jié)合糖化血紅蛋白明確2型糖尿病診斷的調(diào)查。《健康中國行動（2019-2030）》糖尿病防治行動明確提出，到2022年和2030年，我國糖尿病患者規(guī)范管理率分別達到60%及以上和70%及以上，治療率和控制率要持續(xù)提高。

趙維鋼教授指出，胰島素強化治療適用于T2DM病程的各個階段，包括TFG、IGT 升高的糖尿病前期的短病程治療，以及糖尿病進展期當(dāng)β細(xì)胞功能不斷衰竭，體內(nèi)胰島素水平不斷下降時的治療和出現(xiàn)胰島素抵抗后的長病程治療。對于新診斷的T2DM 進行短期胰島素強化治療，有利于改善患者胰島β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗。一項新診斷的T2DM 胰島素泵強化治療研究共納入10例患者，患者病程短于12個月，胰島素強化治療2周，治療前后行葡萄糖耐量試驗（IVGTT）和高胰島素——正葡萄糖鉗夾試驗，該研究以血糖緩解并在1年內(nèi)不服用降糖藥物也可維持目標(biāo)血糖為目標(biāo)，結(jié)果顯示胰島素強化治療組獲得了陽性結(jié)果。新診斷T2DM 短期胰島素強化治療效果得到多項研究的廣泛證實，如一項納入138例早期T2DM 患者的胰島素強化治療研究，胰島素強化治療后患者血糖正常比例達到91.3%，1年血糖正常比例為47.1%。

趙維鋼教授介紹，對于進展中的T2DM 給予短期胰島素強化治療，有利于改善患者血糖和胰島β細(xì)胞功能。一項納入36例T2DM的試驗研究，入組患者平均病程6.8年，糖化血紅蛋白10.8%，接受9～13 天胰島素泵強化治療。試驗前50%患者使用口服抗糖尿病藥物(OADs)聯(lián)合治療，22.2%使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OADs，27.8%使用預(yù)混胰島素。結(jié)果顯示治療后患者FPG、2小時PPG 均下降，空腹C肽升高。另外，在不同病程非進展糖尿病中，T2DM 短期胰島素強化治療后均有部分患者緩解。一項納入91例T2DM 的試驗研究，患者平均病程7.2年，經(jīng)過平均53.6 天的胰島素泵強化治療，34.4%的患者得到平均13.6個月的緩解。

趙維鋼教授介紹，長病程T2DM 給予短期胰島素強化治療有利于減少胰高糖素，增加GLP-1。一項研究入組26例T2DM，年齡（63.5±6.5）年，病程（13.4±5.8）年，糖化血紅蛋白（8.6±0.9）%，入組患者83%合并高血壓，76%合并高血脂，患者既往使用多種降糖藥物治療，其中使用胰島素占30.7%，磺脲類為57.7%，α-糖苷酶抑制劑為57.7%，二甲雙胍為34.6%，TZD 為26.9%?；颊咴诮邮芤葝u素強化治療10～14天后，標(biāo)準(zhǔn)餐前和標(biāo)準(zhǔn)餐后60分鐘胰高糖素下降，標(biāo)準(zhǔn)餐前和標(biāo)準(zhǔn)餐后30分鐘，標(biāo)準(zhǔn)餐后60分鐘GLP-1 增加。該研究還發(fā)現(xiàn)長病程T2DM 短期胰島素強化治療后HOMA-β 增加，HOMAIR 減少，表明有助改善胰島β細(xì)胞功能并減少胰島素抵抗趨勢。

趙維鋼教授介紹，對于長病程已使用胰島素治療的T2DM，當(dāng)血糖控制不佳時轉(zhuǎn)換為胰島素強化治療可有助更好地控制血糖。一項入組37例長病程T2DM 研究，患者病程達到（18±8）年，糖化血紅蛋白（9±1.2）%，接受其他胰島素治療方案血糖控制不佳，改為基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療6個月。結(jié)果顯示3個月和6個月患者糖化血紅蛋白下降1%，糖化血紅蛋白小于7%或7%～8%間的比例有所增加。糖尿病常見并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變進展、增生性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、尿蛋白、臨床神經(jīng)病變、大血管并發(fā)癥、糖尿病相關(guān)死亡等。Kumamoto 研究顯示，長病程已接受胰島素治療的T2DM，長期胰島素強化治療可降低并發(fā)癥風(fēng)險，研究人員將110例已接受胰島素治療的T2DM分為胰島素常規(guī)治療組和胰島素強化治療組并均進行長期治療，隨訪10年后與胰島素常規(guī)治療組相比，胰島素強化治療組并發(fā)癥風(fēng)險下降。

后續(xù)治療因人而異

趙維鋼教授認(rèn)為，胰島素強化治療需探索治療的優(yōu)化策略，首先要優(yōu)選患者，早期胰島素強化治療在選擇患者時要考慮年齡、血糖水平、BMI、患者意愿等因素，后續(xù)胰島素強化治療中要根據(jù)患病情制定合理的的方案，目的是優(yōu)化血糖控制，避免出現(xiàn)低血糖。

趙維鋼教授介紹，影響早期T2DM 短期胰島素強化治療血糖緩解的主要因素有：患者確診時的年齡、治療前BMI、治療前后FPG、治療前后糖化血紅蛋白、治療后PPG、血糖達標(biāo)時間等；肥胖患者較非肥胖患者在強化治療時胰島素分泌改善更為明顯；患者積極的態(tài)度和良好的依從性有利于保持血糖緩解，因此早期胰島素強化治療選擇合適的患者，有利于改善早期強化治療的血糖緩解效果并提高血糖緩解控制率。

在后續(xù)治療方面對于新診斷的T2DM 給予短期胰島素強化治療，后續(xù)隨訪如果達到血糖緩解，則進行生活方式干預(yù)和定期隨訪監(jiān)測血糖；如果未能成功誘導(dǎo)血糖緩解，可再延長胰島素強化治療時間4～12周，再次強化治療后如果血糖緩解，則可行生活方式干預(yù)并定期隨訪監(jiān)測血糖；如果沒有實現(xiàn)血糖緩解則可選用以二甲雙胍為基礎(chǔ)的OADs，以及OADs 聯(lián)合基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療。

對于具有一定病程已診斷的T2DM，進展中和長病程T2DM 給予短期胰島素強化治療后的后續(xù)隨訪治療方案是：對于部分年輕、無嚴(yán)重并發(fā)癥、胰島β細(xì)胞功能尚好者，繼續(xù)維持原OADs 治療方案。對于部分年輕、BMI 高、強化治療期間餐時胰島素用量較低，具有一定胰島β細(xì)胞功能者，啟用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OADs 治療；對于肥胖患者，GLP-1RA 聯(lián)合治療；對于病程較長、血糖水平較高、胰島功能較差者，給予每天2次以上胰島素治療。

趙維鋼教授介紹，加拿大學(xué)者Retnakaran R 提出了一種新的糖尿病治療思路，即“T2DM 早期給予短期強化治療改善胰島β細(xì)胞功能，然后通過維持治療保持這種有益的效果?！边@一治療思路的核心是首先改善T2DM 蜜月期可逆的胰島β細(xì)胞功能障礙，然后建立后續(xù)的維持治療以保持這種有益的效果，目的是長期保持胰島β細(xì)胞功能。間歇性胰島素強化治療是一種安全的治療模式，低血糖風(fēng)險低，無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，對患者體重、生活質(zhì)量等無明顯影響，可安全地用于早期T2DM 治療，在維持治療階段給予間歇性胰島素強化治療以，有利于維持胰島β細(xì)胞功能和長期血糖控制。

趙維鋼教授介紹，2004～2010年的一項隊列研究納入72 310例60歲以上老年T2DM，旨在評估不同年齡，10年不同病程的低血糖風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM病程越長低血糖發(fā)生率越高。因此，對于長病程T2DM 需要優(yōu)化血糖控制策略，改進長期胰島素替代治療效果，避免發(fā)生低血糖。2019年中國人群研究顯示，諾和銳強化治療顯著改善T2DM 空腹血糖，諾和銳強化治療顯著改善早期T2DM 胰島β細(xì)胞功能。趙維鋼教授總結(jié)道，短病程T2DM 短期胰島素強化治療可改善胰島素抵抗，改善胰島α 細(xì)胞、胰島β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)血糖緩解。進展中T2DM 短期胰島素強化治療有助改善胰島β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分患者血糖緩解。長病程T2DM 短期胰島素強化治療，有助改善胰島α 細(xì)胞功能，更好地控制血糖和減少并發(fā)癥。早期胰島素強化治療要選擇合適的患者以提高血糖控制率，胰島素強化治療之后續(xù)治療方案選擇要拓展新思路，改進長病程患者長期替代治療效果，優(yōu)化血糖控制和避免低血糖。

五分類法指導(dǎo)精準(zhǔn)治療

論壇主席、中日友好醫(yī)院楊文英教授說，中國當(dāng)前慢性非傳染性疾病急速上升的現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，隨著診斷技術(shù)發(fā)展和診斷水平提高，許多內(nèi)分泌疾病在臨床上已不是罕見病，如此嚴(yán)峻的疾病形勢對內(nèi)分泌科醫(yī)生提出的要求越來越高。“中日論壇”始于2015年，“中日論壇”創(chuàng)立的初衷是為了滿足廣大基層醫(yī)生和全科醫(yī)生，在內(nèi)分泌和糖尿病領(lǐng)域希望得到更多的臨床和實踐技能的需求?！爸腥照搲币雅e辦6屆，每一次論壇都基于臨床實踐和解決臨床醫(yī)生需求，深受廣大醫(yī)生的歡迎和好評。糖尿病研究近年來發(fā)展迅速，新理念新方法新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，本屆論壇特別邀請了中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院周智廣教授介紹了糖尿病分型研究的最新進展，重點解析了五分類法的臨床意義和拓展應(yīng)用情況，展望了未來糖尿病精準(zhǔn)分型的發(fā)展方向。

周智廣教授介紹，1965年、1980年、1985年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)均屬于臨床分型。1965年WHO 根據(jù)發(fā)病年齡對糖尿病進行了二分類，將糖尿病分為幼年發(fā)病型糖尿病和成年發(fā)病型糖尿病。1980年WHO 更新了糖尿病分型，將糖尿病分為胰島素依賴型（IDDM，Ⅰ型）和非胰島素依賴型（NIDDM，Ⅱ型）兩大類。1985年WHO 提出了糖尿病、葡萄糖耐量異常（IGT）和妊娠期糖尿?。℅DM）的糖尿病三分類法，并將其中的糖尿病進一步細(xì)分為胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，Ⅰ型）、非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM，Ⅱ型）、營養(yǎng)不良性糖尿?。∕RDM，Ⅲ型）、繼發(fā)性及其他類型糖尿病。為實現(xiàn)更精準(zhǔn)治療1999年WHO 對糖尿病采取了病因分型，將糖尿病分為1型糖尿病、T2DM、GDM、其他特殊類型糖尿病四大類。2019年又更新提出了1型糖尿病、T2DM、混合型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、未分類糖尿病、妊娠期間高血糖的六分類法。

周智廣教授介紹，2018年瑞典隆德大學(xué)Leif Groop 教授團隊推出了糖尿病分型五分類法，該分類法基于發(fā)病年齡、BMI、糖化血紅蛋白、胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗、GADA 等6 項臨床指標(biāo)進行聚類分析，創(chuàng)新性地將糖尿病患者分為臨床表型迥異的5 大類，包括嚴(yán)重自身免疫型（SAID）、嚴(yán)重胰島素缺乏型（SIDD）、嚴(yán)重胰島素抵抗型（SIRD）、輕度肥胖相關(guān)型（MOD）和輕度年齡相關(guān)型（MARD）。研究人員評估了五分類法識別糖尿病并發(fā)癥和制訂個體化治療方案的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)五分類法糖尿病新分型各有顯著特點，采用ADOPT臨床研究數(shù)據(jù)進行驗證證實，五分類法糖尿病分型具有可重復(fù)性。

周智廣教授說，分類法有助于指導(dǎo)臨床進行糖尿病并發(fā)癥危險分層和精準(zhǔn)治療，1型糖尿病需早期啟動胰島素治療，T2DM 視網(wǎng)膜病變風(fēng)險高，亟需早期防范，3型糖尿病腎臟病變風(fēng)險高，是關(guān)注的重點，4型及5型糖尿病通常預(yù)后更好。此外，五分類法有助于更好地指導(dǎo)糖尿病個體化治療，Ahlqvist E 等人開展的一項隊列研究顯示，5種類型糖尿病患者的胰島素依賴、二甲雙胍使用率、其他口服降糖藥使用率、治療達標(biāo)率存在顯著不同。如依據(jù)傳統(tǒng)分型的T2DM 一線治療藥物二甲雙胍，其五分類法中的2型中使用率最高，1型和3型中使用率較低，而在3型患者中使用的預(yù)期獲益最多。因此，傳統(tǒng)糖尿病分型無法根據(jù)患者潛在病理特點有針對性地制定治療方案，而五分類法無疑為實現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)治療提供了可能。在五分類法中1型和2型患者的胰島功能減退顯著，應(yīng)及時進行胰島素替代治療，2型和4型患者BMI 通常明顯更高，因此減輕體重至關(guān)重要，3型患者胰島素抵抗明顯較高且腎病風(fēng)險最高，故治療應(yīng)重在改善胰島素抵抗和保護腎臟，此外3型和5型的發(fā)病年齡較晚，臨床應(yīng)密切關(guān)注老年患者及其治療的安全性。五分類法一經(jīng)問世就得到了廣泛認(rèn)可，英國萊斯特大學(xué)Davies 教授在Nat Rev Endocrinol上撰文稱贊其為糖尿病精細(xì)化分型的偉大嘗試，為糖尿病并發(fā)癥的危險分層和個體化治療奠定了基石。

周智廣教授同時指出，但五分類法也存在一定的局限性，如未納入血壓、血脂、炎癥因子、遺傳風(fēng)險、種族等因素，可能不是最佳模型等，受糖尿病遺傳背景復(fù)雜、環(huán)境因素可變、發(fā)病機制多元、臨床表現(xiàn)多樣、檢測技術(shù)局限等多種因素的影響，當(dāng)前糖尿病分型指導(dǎo)臨床實踐仍面臨諸多挑戰(zhàn)，糖尿病精準(zhǔn)分型之路漫長而艱巨。