1例兩性霉素B脂質(zhì)體致頑固性低血鉀的病例分析

謝君，黃蓉，張鄭華

(湖北省荊門市第一人民醫(yī)院，湖北 荊門 448000)

0 引言

急性白血病患者在接受全身化療后的骨髓抑制期，粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下，增加了粒細(xì)胞缺乏期間感染的機會，伴隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑，激素等廣泛應(yīng)用，使侵襲性真菌感染的機會大大增加。兩性霉素B脂質(zhì)體是目前治療真菌感染的最基本、有效的藥物，但在臨床應(yīng)用時可能也會導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如低血鉀，腎功能損害等。因此應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體時應(yīng)謹(jǐn)慎，臨床藥師有必要對其臨床應(yīng)用進行藥學(xué)監(jiān)護。本文通過對1例急性髓細(xì)胞白血病患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后導(dǎo)致頑固性低鉀血癥的案例進行分析，討論兩性霉素B脂質(zhì)體治療的藥學(xué)監(jiān)護和低鉀血癥的防治。

1 病例摘要

患 者 女 性，56歲，身 高160cm，體 重65kg，體 重 指數(shù)(BMI)25.4kg/m2，體表面積1.66m2，因“間斷發(fā)熱、咳嗽半月余”于2020-07-23收入荊門市第一人民醫(yī)院血液科。結(jié)合骨髓相關(guān)結(jié)果，診斷為急性髓細(xì)胞白血病伴肺部感染。入院查體：體溫(T)36.9℃，脈搏(P)93次/分，呼吸(R)21次/分，血壓(BP)115/70mmHg，，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，及散在哮鳴音，雙下肺呼吸音低，無其他陽性體征。實驗室檢查(2020-07-23)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)54.88×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)34.3 %，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)17.50 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)20.5 IU/L，肌酐(CREA)77.00umol/L， 血鉀(K)3.52 mmol/L，血鈉(Na)135.14 mmol/L；常規(guī)CRP 226.16 mg/L； 床邊心電圖：竇性心律。完善相關(guān)檢查，排除化療禁忌癥后，于2020.7.25開始予IA方案化療(去甲氧柔紅霉素(IDA)12mg/m2×3天，阿糖胞苷(Ara-c)100mg/m2×7天)，同時給予抗感染及預(yù)防真菌感染。住院過程中出現(xiàn)心功能不全、心律失常(陣發(fā)性心房顫動房性早搏)、癥狀性癲癇、低血鉀等電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥，給予對癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)，于2020-08-14予以出院。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護

患者入院時肺部感染嚴(yán)重，伴有胸悶不適，病情危重，2020-07-24給予吸氧、抗感染、降白細(xì)胞、補液、利尿等等對癥處理，抗感染治療包括利奈唑胺注射液0.6g q12h iv.gtt，注射用亞胺培南西司他丁鈉1g q8h iv.gtt，硫酸阿米卡星注射液0.4g qdiv.gtt加強抗感染治療，口服伏立康唑片0.2g q12h預(yù)防真菌感染； 2020-07-31患者再次發(fā)熱，更換亞胺培南西司他丁鈉為替加環(huán)素50mg q12h iv.gtt加強抗感染治療；2020-08-01患者仍有發(fā)熱，最高體溫38.4℃，伴咳嗽咳痰，黃痰，加用兩性霉素B脂質(zhì)體(生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司；批號：181102)10mg qdiv.gtt抗真菌治療，實驗室檢查K 3.51mmol/L，Na 145mmol/L；2020-08-02實驗室檢查電解質(zhì)：K 3.10mmol/L，Na 139mmol/L ；2020-08-04患者咳嗽咳痰較入院時改善，體溫恢復(fù)正常，實驗室檢查K 2.95mmol/L，Na 139mmol/L，患者血鉀水平持續(xù)降低，給予維持泵入0.9%氯化鈉注射液20mL+ 氯化鉀注射液20mL+門冬氨酸鉀鎂注射液10mL qd和口服氯化鉀注射液20mL tid補鉀對癥治療后；2020-08-06 K水平回升到3.95 mmol/L，但2020-08-08 K 2.86mmol/L再次降低，臨床藥師結(jié)合患者病情及用藥情況綜合分析后，考慮可能與兩性霉素B脂質(zhì)體相關(guān)副作用有關(guān)，建議醫(yī)生在補鉀對癥治療的同時停用兩性霉素B脂質(zhì)體，更換為卡泊芬凈，醫(yī)生采納建議，更換為注射用醋酸卡泊芬凈50mg qdiv.gtt繼續(xù)抗真菌治療。2020-08-12 復(fù)查電解質(zhì)K 4.37 mmol/L，恢復(fù)正常水平。2020-08-14患者病情平穩(wěn)，體溫正常，咳嗽，食欲不振等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護分析

3.1 針對低鉀血癥進行藥學(xué)監(jiān)護

低鉀血癥是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂，諸多因素可致血鉀降低，其中藥物是導(dǎo)致血鉀降低的主要原因之一，當(dāng)血鉀濃度低于3.5mmol/L 時為低鉀血癥[3]。臨床藥師結(jié)合患者病情，用藥情況，查閱說明書和相關(guān)文獻，分析所用藥品與不良反應(yīng)的相關(guān)性。考慮患者在使用兩性霉素B脂質(zhì)體前血鉀在正常水平，使用兩性霉素B脂質(zhì)體后血鉀水平持續(xù)下降到低于正常水平，雖給予補鉀對癥治療后有所回升，但繼續(xù)使用兩性霉素B脂質(zhì)體后血鉀水平又再次下降到2.86mmol/L，經(jīng)停藥、積極補鉀對癥治療后患者血鉀水平逐漸恢復(fù)正常，兩者之間存在合理的時間相關(guān)性。患者入院時血鉀3.52mmol/L，8月2日開始使用兩性霉素B脂質(zhì)體時血鉀3.51mmol/L，均處在正常范圍，可推斷由疾病原因引起的低鉀血癥的可能性較低?；颊叩牡外浹Y出現(xiàn)在加用了兩性霉素B脂質(zhì)體，在此期間未增加其他藥物，因此由其他藥物所致的低鉀的關(guān)聯(lián)性較小，遂臨床藥師建議停用兩性霉素B脂質(zhì)體，更換為卡泊芬凈，同時給予靜脈和口服補鉀對癥治療，之后患者血鉀水平逐漸恢復(fù)，出院時血鉀水平恢復(fù)正常，因此基本確定是兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥。

3.2 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的機制探討

低鉀血癥是兩性霉素B脂質(zhì)體治療期間最常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率為36.0%～53.8%，然而導(dǎo)致這種情況的機制目前尚不完全清楚，目前關(guān)于其機制的研究有以下幾種說法：(一)Ryoji Kobayashi等[4]研究認(rèn)為，在使用兩性霉素B脂質(zhì)體期間造成了腎小管損傷，從而出現(xiàn)低鉀血癥。鉀在腎小球中自由過濾，在近曲小管中重新吸收，然而，鉀的分泌則在遠(yuǎn)端的小管或集合管中，而尿液最終排出的大部分鉀可能是由腎小管分泌而非腎小球濾過所致，所以腎小管損傷后會促進鉀的排泄，從而引起低血鉀。(二)兩性霉素B脂質(zhì)體引起血鉀異常也可能是直接引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量大幅度減少以及直接損傷遠(yuǎn)端微管細(xì)胞膜，導(dǎo)致低鉀、低鎂、碳酸氫鹽和氨基酸流失[5]。(三)Yamazumit等[6]研究表明兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低血鉀可能是由于腎小管酸中毒，而腎小管酸中毒會促進血鉀的排泄，尿中排出大量鉀離子，從而引起低鉀血癥。該患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體期間尿常規(guī)正常，肌酐值偏低 (37μmol/L)，尿素氮值偏高(8.19mmol/L)，并無明顯腎小管酸中毒現(xiàn)象，與文獻報道不一致。此外，一些潛在的危險因素，也會增加患者在使用兩性霉素B脂質(zhì)體期間導(dǎo)致低鉀血癥發(fā)生的概率，如原始診斷中缺乏實體瘤的診斷和正常的eGFR[8]，血清白蛋白水平(≥2.82g/dL)和給藥前低鉀史等[7]；Hiroyuki Yamazaki等研究表認(rèn)為年齡大，劑量大，體重大于90公斤，合并應(yīng)用利尿劑或具腎毒性的藥物也可能是導(dǎo)致低鉀血癥的危險因素[5]，該患者56歲，住院期間合并使用了呋塞米利尿劑，增加了低鉀血癥的發(fā)生率。

3.3 防治及建議

Hiroyuki Yamazaki等[5]根據(jù)以往關(guān)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽毒性的研究結(jié)果，通過經(jīng)驗性的降低兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量，大量輸血，鹽水負(fù)荷和補鉀等方式來防止兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥或腎功能不全等不良事件的發(fā)生，但是這些治療措施的療效還沒有得到徹底的肯定。Naoto Okada，PhD等[8]也研究證實，在兩性霉素B脂質(zhì)體開始給藥后2天內(nèi)開始給予預(yù)防性補鉀，補充40至50 mEq/d的鉀可降低兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥的發(fā)生率。而當(dāng)患者在用藥期間出現(xiàn)了持續(xù)性低鉀血癥時，可采用0.9% 氯化鈉注射液20mL加10% 氯化鉀20mL加25% 硫酸鎂10mL 微泵以 15mL/h靜脈補鉀，補鉀期間心電監(jiān)護及血氧飽和度監(jiān)測，密切觀察患者有無胸悶、心悸，準(zhǔn)確記錄尿量，每小時尿量大于30mL 方可靜脈泵補鉀[3]。補鉀期間亦需警惕密切監(jiān)測患者的血鉀水平，防止出現(xiàn)高血鉀。停用兩性霉素B脂質(zhì)體后仍需警惕持續(xù)性低鉀血癥，在停用后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血鉀[9]。

該患者在病程中出現(xiàn)的心律失常可能也與兩性霉素B脂質(zhì)體給藥時靜滴過快，藥液濃度過高，用量過大以及低血鉀時可引起心律失常，心室顫動等有關(guān)。因此，對于臨床中使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患者，要密切觀察患者有無上述癥狀，隔日監(jiān)測電解質(zhì)，常規(guī)口服及靜脈補鉀。

綜合所述，作為侵襲性真菌病經(jīng)驗治療的首選藥物之一，兩性霉素B脂質(zhì)體相對普通的兩性霉素B，既增強了抗真菌作用也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。但盡管如此，兩性霉素B脂質(zhì)體的應(yīng)用過程中仍有如下不良反應(yīng)：與輸注相關(guān)的反應(yīng)(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和低血壓)、腎毒性(如血清肌酐水平升高)降低)、低鉀血癥、心臟毒性(如室性心動過速和高血壓)、肝毒性(如增加肝酶和膽紅素)和神經(jīng)毒性(如精神錯亂、震顫和癲癇)等[10]，因此在應(yīng)用過程中，需密切觀察患者的癥狀與體征及相關(guān)化驗，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，積極采取對癥支持治療。