甘露聚糖肽導(dǎo)致不良反應(yīng)2例及原因分析

李藻穎，張德來，張宏才，趙玨，聶謙，謝文

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科，四川 成都 610000)

1 病例1

患者，女，61歲，于2019年05月15日因“反復(fù)胸痛1+月，復(fù)發(fā)加重3天”入院，既往有“高血壓病史1+年”，院外堅(jiān)持服用“拜新同30mgpoqd”，平時(shí)檢測血壓控制尚可；否認(rèn)“糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、支氣管哮喘”等病史，自訴對“青霉素”過敏，平素易“感冒、咳嗽”。入院查體：體溫(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)146/86mmHg，脈搏(P)76次 /min。神清，回答切題，胸部輪廓正常，未觸及觸覺語顫，雙肺叩診成清音，雙肺未聞及明顯干濕啰音，叩診心臟未見明顯擴(kuò)大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，腹部膨隆，腹軟，未及明顯壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢未見明顯水腫，余查體未見明顯異常。相關(guān)檢查示：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、DIC、甲狀腺功能、心肌酶譜等檢查均未見明顯異常。入院初步診斷：“1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病初發(fā)型心絞痛？ 2.高血壓病3級很高?！?。治療上繼續(xù)服用拜新同30mgpoqd，并加用0.9%NS 100mL+注射用甘露聚糖肽20mg(國藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H19990030，規(guī)格10mg/支)增強(qiáng)免疫力。甘露聚糖肽輸注后約10min，患者突然出現(xiàn)煩躁不安，呼吸困難，面部皮膚發(fā)紅，呼之能應(yīng)，心電監(jiān)護(hù)示：心率103次/分，血壓92/64mmHg，呼吸34次/分，血氧飽和度80%。立即停止甘露聚糖肽輸注，并靜推地塞米松5mg，靜滴氨茶堿0.25g，經(jīng)治療后患者上述癥狀逐漸緩解，心電監(jiān)測示：心率82次/分，血壓124/68mmHg，呼吸18次/分，血氧飽和度99%(鼻導(dǎo)管吸氧3L/min)，住院期間完善肺功能測定，提示支氣管舒張實(shí)驗(yàn)(+)性。此后患者再未再應(yīng)用甘露聚糖肽，未出現(xiàn)以上癥狀，出院后隨訪3月，患者亦未出現(xiàn)上訴情況。

2 病例2

患者，女，60歲。于2019年05月27日18：05因“活動(dòng)后乏力、氣促5+年，復(fù)發(fā)辦氣緊加重3+天”收入我科。入院癥見：心累、氣緊，活動(dòng)后加重，偶有胸悶，無咳嗽、咳痰、胸痛、惡心、嘔吐等不適。有“2型糖尿病脆性糖尿病”病史10余年，長期應(yīng)用“甘精胰島素16uihqn，及口服二甲雙胍850mgpoqd”，血糖控制尚可；否認(rèn)“高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”病史，自訴對“阿莫西林”過敏。查體：體溫(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)98/63mmHg，脈搏(P)94次 /min。神清，回答切題，胸部輪廓正常，未觸及觸覺語顫，雙肺叩診成清音，雙下肺可聞及少許濕啰音，未聞及干濕啰音，叩診心界向左下擴(kuò)大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，腹部稍有膨隆，腹軟，未及明顯壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢輕度水腫，余查體未見明顯異常。相關(guān)檢查示：肝腎功：肌酐186.6μmol/L，余無異常；心梗三聯(lián)：肌鈣蛋白0.05ng/mL，肌酸激酶同工酶1.86ng/mL， 肌紅蛋白42.91/mL；NT-proBNP 3426ng/mL。心電圖提示：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，心率94次/分。血常規(guī)、DIC電解質(zhì)、甲狀腺功能等檢查均未見明顯異常。初步診斷：“(1)擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)降低型EF34%)心功能III-IV級全心長大完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；(2) 2型糖尿病”。入科當(dāng)日2019年05月27日18：25加用呋塞米20mg靜推利尿，西地蘭0.2mg泵入強(qiáng)心控制心室率，0.9%NS 甘露聚糖肽(國藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H19990030，規(guī)格10mg/支)提高免疫。液體于2019年05月27日19：15輸注完畢，輸注前后患者均未出現(xiàn)不適，此后安靜休息。于2019年05月28日01：35，患者突然出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)模糊，護(hù)士及醫(yī)師立即至床旁查看病人，患者發(fā)生呼吸停止，呼之不應(yīng)、查體心音可聞及，未聞及呼吸音，脈搏細(xì)數(shù)，心電監(jiān)護(hù)示：心率、氧飽和度持續(xù)下降，血壓測不出，瞳孔散大固定直徑約5mm，雙側(cè)瞳孔對光反射消失。立即予以置口咽通氣管，吸痰，氣管插管、機(jī)械通氣，持續(xù)胸外按壓，心肺復(fù)蘇術(shù)，反復(fù)靜推腎上腺素升壓，尼可剎米興奮呼吸中樞，地塞米松磷酸鈉注射液抗休克，至2019-05-28 02：48，患者心跳停止，大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，心電圖呈等電位線，患者死亡。

3 討論

在病例1中，患者因?yàn)殚L期體弱，易感冒、咳嗽，故在入院后予甘露聚糖肽提升免疫力，回顧既往病史，患者曾對“青霉素”過敏。甘露聚糖肽的主要成分是從健康人口腔咽喉部分離的α-血性鏈球菌H1S-33號菌代謝產(chǎn)物中提取的多糖蛋白，對人體是一種異體蛋白，故制劑中含有一定量青霉素的大分子肽類[1]，其本身具有抗原性，這是藥物方面的原因；此外，患者在病情穩(wěn)定后進(jìn)行了肺功能檢測，支氣管激發(fā)、舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果為陽性，提示患者存在支氣管哮喘，結(jié)合“長期咳嗽”的病史，考慮患者“變異性哮喘”可能性大；最后，患者入院后未予其他口服、靜脈用藥，并在輸注甘露聚糖肽時(shí)出現(xiàn)過敏癥狀。綜合患者既往對“青霉素”過敏并存在“變異性哮喘”等因素，我們認(rèn)為過敏反應(yīng)由甘露聚糖肽導(dǎo)致，幸運(yùn)的是，經(jīng)及時(shí)處理后患者病情恢復(fù)穩(wěn)定。

在病例2中，患者診斷明確“擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭和2型糖尿病”，既往有“阿莫西林”的過敏史?；颊唛L期使用甘精胰島素皮下注射和二甲雙胍口服控制血糖，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，入院后完善相關(guān)檢查，加用呋塞米靜推利尿和西地蘭靜推強(qiáng)心對癥治療心力衰竭，為預(yù)防上呼吸道感染等誘發(fā)心衰，加用甘露聚糖肽提高免疫力。在2019年5月27日輸液當(dāng)時(shí)及輸液后至5月28日發(fā)病之前的數(shù)小時(shí)內(nèi)，患者無不良反應(yīng)，亦未觀察到如氣緊、呼吸困難、憋悶等前驅(qū)癥狀；而在5月28日01：35患者突然發(fā)生了呼吸停止，最終因搶救無效死亡。在前文中提到，甘露聚糖肽是經(jīng)青霉素處理的溶血性鏈球菌的凍干粉末[3]，因此具有抗原性；青霉素的降解產(chǎn)物青霉素烯酸，青霉素烯酸進(jìn)入血液與血漿蛋白結(jié)合形成和抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體IgE、IgG、IgM，誘發(fā)I型變態(tài)反應(yīng)[3]；另一方面，加之甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，其為大分子肽，進(jìn)入體內(nèi)后血漿蛋白與藥物大分子結(jié)合，α-甘露聚糖肽作為半抗原刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)機(jī)體一行蛋白反應(yīng)，誘發(fā)過敏反應(yīng)[4]；上述的抗體和蛋白的蓄積到一定程度后可以導(dǎo)致表現(xiàn)為延遲發(fā)作的過敏反應(yīng)，也就是本例患者所發(fā)生的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，最終導(dǎo)致過敏性休克以及呼吸抑制，造成了嚴(yán)重的臨床后果。值得注意的是，該藥在臨床中使用時(shí)多報(bào)道為速發(fā)型過敏反應(yīng)，需做皮膚過敏試驗(yàn)[1]，而本例遲發(fā)型過敏反應(yīng)非常罕見，未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

這種遲發(fā)型過敏反應(yīng)隱蔽性高，危險(xiǎn)性大，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的高度警惕。其發(fā)生與否與患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)，在2010-2015年甘露聚糖肽注射液所致不良反應(yīng)分析中，吳倪[5]等發(fā)現(xiàn)，甘露聚糖肽致ADR的發(fā)生但與年齡相關(guān)，常發(fā)生的年齡主要集中在40歲以上，可能原因是：(1)該年齡段人群腫瘤發(fā)病率提高，患者免疫力下降，應(yīng)用甘露聚糖肽概率增加；(2)患者對藥物的代謝清除率降低，如腎臟疾病導(dǎo)致的內(nèi)生肌酐清除率降低。

隨著社會(huì)老齡化程度的加重，甘露聚糖肽在臨床上的應(yīng)用可能會(huì)隨之增加，因此我們認(rèn)為，在甘露聚糖肽的臨床使用時(shí)，應(yīng)注意：(1)對使用甘露聚糖肽的患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握該藥適應(yīng)癥的用法和用量，避免無指征用藥，確保藥品合理使用[6]；(2)初次使用患者，用藥前詢問有無與青霉素相關(guān)的過敏史及有無慢性腎功能不全病史，尤其是潛在的可疑哮喘病史；(3)對上述存在潛在過敏風(fēng)險(xiǎn)的患者，在使用前有必要進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，并留夠充分的觀察時(shí)間；(4)使用甘露聚糖肽注射液后出現(xiàn)遲發(fā)型過敏性休克屬罕見，使用時(shí)嚴(yán)格檢測生命體征，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并予對癥及搶救抗敏性休克。亦有報(bào)道稱鑒于甘露聚糖肽注射液的抗原性，對于有藥物過敏史和過敏體質(zhì)的患者，不建議使用該藥物進(jìn)行治療[7]。