尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手術(shù)中有效性及安全性的研究進(jìn)展

賀天磊，姚向宇，袁勇

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科，云南 昆明 650000)

0 引言

骨折、髖膝關(guān)節(jié)退變以及脊柱退行性疾病是骨科領(lǐng)域的常見疾病，其發(fā)病率隨著老年人口的增加而增加，隨著老齡化社會(huì)的到來，將會(huì)有更多的人患上這些疾病，很大一部分患者需要手術(shù)治療，這些疾病對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1-5]。研究顯示，老年性創(chuàng)傷、髖膝關(guān)節(jié)置換和脊椎退行性疾病行手術(shù)治療的患者數(shù)量日益增加[2,3,6]。中國(guó)是世界上老齡化人口最多的國(guó)家，基于龐大的患者基數(shù)，安全有效的手術(shù)治療顯得格外重要[7]。然而，復(fù)雜的骨折、全髖膝關(guān)節(jié)置換和多節(jié)段的脊柱手術(shù)通常伴發(fā)大量的失血[8-10]。圍手術(shù)期大量失血可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，如嚴(yán)重的低血壓、末梢循環(huán)灌注不足、代謝性酸中毒和心臟驟停等[11,12]。大量的失血也將需要輸血等措施來恢復(fù)循環(huán)血容量及組織灌注，同種異體血的輸注將帶來其他風(fēng)險(xiǎn)，包括溶血性輸血反應(yīng)、急性肺損傷、疾病傳播和免疫反應(yīng)性疾病等[13]。因此，在骨科手術(shù)中如何有效控制出血及減少同種異體血輸血率至關(guān)重要。目前主要的措施有控制性低血壓、局部麻醉、自體輸血、術(shù)中挽救血液、止血藥物等[14]。止血藥物已經(jīng)大量用于控制外科手術(shù)的失血，其中尖吻蝮蛇血凝酶的應(yīng)用較為廣泛。

1 尖吻蝮蛇血凝酶的作用機(jī)制

人體正常凝血過程包括內(nèi)源性和外源性兩個(gè)途徑，在凝血過程中這兩個(gè)凝血途徑具有相同部分，即都在凝血酶作用下，由纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而凝血[15]。具體作用機(jī)制是凝血酶切除了纖維蛋白原上FpA、FpB兩個(gè)肽段，缺失了這兩個(gè)片段的纖維蛋白原就轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體[16,17]。另外，由于凝血酶的切除作用，纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)被暴露出來，而且FpA、FpB兩個(gè)肽段上的電荷排斥作用亦被去除，這就使纖維蛋白單體之間能夠共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而表現(xiàn)出血液凝固的作用[18]。

尖吻蝮蛇血凝酶(HCA)來源于我國(guó)特有蛇種尖吻蝮蛇，是利用先進(jìn)的提純技術(shù)從該蛇種毒液中得到的一種單一組分凝血酶，其純度可高達(dá)99%，已作為新一代SVTLEs 類止血藥在臨床中使用[19,20]。HCA的作用機(jī)制在于其僅水解纖維蛋白原的A肽片段，從而使纖維蛋白轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體(αBβγ)2，纖維蛋白單體進(jìn)而通過共價(jià)交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊而止血；HCA只具有單一組分，不會(huì)激活 FXIII，不含F(xiàn)X和凝血酶原激活劑，不會(huì)激發(fā)放大凝血瀑布，HCA的這些特性使其在發(fā)揮止血作用時(shí)不會(huì)引起血栓形成、DIC等并發(fā)癥[18,19]。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶4U、5U、6U后，人體內(nèi)代謝符合二房室模型，血液清除率為4.53-5.06L/h，清除半衰期約為2.44-2.63 h，不隨給藥劑量變化而變化[21]。

2 尖吻蝮蛇血凝酶的劑量、給藥途徑及給藥時(shí)機(jī)

尖吻蝮蛇血凝酶已廣泛用于臨床眾多外科手術(shù)的止血，但其最佳劑量、給藥途徑及給藥時(shí)機(jī)尚不明確。施君等[22]在婦產(chǎn)科手術(shù)開始前15-20min靜脈注射2UHCA，顯示出了良好的止血效果且無不良反應(yīng)發(fā)生；在心臟外科手術(shù)中，術(shù)前15min靜脈推注HCA4U，與安慰劑組對(duì)比，術(shù)中出血量及術(shù)中異體輸血量均明顯減少[23]。李春桃等[24]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前15-20min應(yīng)用2UHCA對(duì)手術(shù)后血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能指標(biāo)無影響，具有較好的療效性及安全性；研究表明，術(shù)前15min分別注射3U和2UHCA，兩種劑量對(duì)比止血作用無差異，HCA的療效不隨藥物劑量增加而增加，一般情況下，使用2 U即可達(dá)到良好的效果[25]。在普外科手術(shù)中，術(shù)前15min使用1UHCA、術(shù)前20min注射2UHCA，再在術(shù)后4h和24h分別給藥2U的給藥方案均表現(xiàn)出了HCA有效的止血作用[26-27]。在神經(jīng)外科手術(shù)中，術(shù)后按1-4U持續(xù)給藥1-4天的方案使用HCA，發(fā)現(xiàn)HCA具有較好的安全性和防止術(shù)后出血的效果[28]。而在骨科手術(shù)中，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的給藥時(shí)機(jī)以及靜脈注射聯(lián)合局部應(yīng)用的給藥途徑均顯示出HCA具有良好的止血作用[29-32]。綜上，尖吻蝮蛇血凝酶使用劑量一般在1-6U；給藥途徑主要以靜脈注射為主，局部應(yīng)用具有一定的效果；給藥時(shí)機(jī)主要在術(shù)前30min內(nèi)，但是，術(shù)中及術(shù)后給藥亦有良好的止血效果。

3 尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手術(shù)中的應(yīng)用

研究表明，尖吻蝮蛇血凝酶可減少骨折相關(guān)的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的失血和輸血，而不會(huì)增加短期不良事件發(fā)生率[33]。解春艷等[34]研究發(fā)現(xiàn)，股骨干骨折手術(shù)在術(shù)前30min靜脈注射2UHCA、術(shù)后第1天再注射2UHCA，與對(duì)照組比較，，術(shù)中出血及術(shù)后24 h引流量明顯減少。

李韶芳等[29]等以術(shù)前15min靜脈注射HCA2U聯(lián)合關(guān)閉關(guān)節(jié)腔后局部應(yīng)用1UHCA的給藥方案應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，發(fā)現(xiàn)尖吻蝮蛇血凝酶在不影響凝血功能的同時(shí)具有良好的止血作用，可用于有高凝風(fēng)險(xiǎn)的老年患者。另一項(xiàng)研究亦表明，在單髖關(guān)節(jié)手術(shù)中術(shù)前15-20min靜脈注射2UHCA聯(lián)合局部應(yīng)用1UHCA比單純術(shù)前使用2UHCA具有更佳療效及安全性，還可減少患者住院時(shí)間以及治療總費(fèi)用[30]。在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，術(shù)中在松開止血帶前15min注射HCA2U具有較好的止血效果和安全性，不會(huì)增加術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

在脊柱手術(shù)中，郝永玉等[32]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中局部應(yīng)用聯(lián)合術(shù)后靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶可有效減少圍手術(shù)期出血量，利于患者早期恢復(fù)，能縮短住院時(shí)間及減少輸血量，而且無過敏等不良反應(yīng)，不會(huì)增加傷口感染、血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，可以作為脊柱后路手術(shù)一種理想的止血藥物應(yīng)用。

4 尖吻蝮蛇血凝酶的并發(fā)癥

關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)的報(bào)道較少。HCA只具有單一組分，不會(huì)激活 FXIII，不含F(xiàn)X和凝血酶原激活劑，不會(huì)激發(fā)放大凝血瀑布，HCA的這些特性使其在發(fā)揮止血作用時(shí)不會(huì)引起血栓形成、DIC等并發(fā)癥[18,19]。王睿等[35]研究發(fā)現(xiàn)，單劑、多劑靜脈注射HCA 后，受試者未出現(xiàn)臨床癥狀，各檢驗(yàn)指標(biāo)均正常。林榮富等[36]通過文獻(xiàn)檢索，綜合報(bào)道了16例在使用尖吻蝮蛇血凝酶后出現(xiàn)過敏性休克的病例。朱朋胤等[37]報(bào)道了1例因行痔切除術(shù)使用尖吻蝮蛇血凝酶發(fā)生急性心肌梗死的病例。目前，鮮有在骨科手術(shù)中使用尖吻蝮蛇血凝酶出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)及導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的文獻(xiàn)報(bào)道。

綜上，尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手術(shù)中能起到良好的止血作用，極少發(fā)生不良反應(yīng)，不會(huì)增加血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，具有良好止血作用的同時(shí)兼具可靠的安全性，可在骨科手術(shù)中廣泛使用。