中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌研究概述

何基明

(福建中醫(yī)大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350122)

0 引言

肺癌是人類生命健康的最大敵人。目前無(wú)論是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的歐美洲還是亞洲，肺癌均是致人死亡數(shù)最多的癌癥。肺癌包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中以非小細(xì)胞肺癌為常見(jiàn)。針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療手段較為單一，治療效果不盡理想。隨著科學(xué)技術(shù)知識(shí)的更迭，精準(zhǔn)靶點(diǎn)藥物為放化療治療提供了巨大的發(fā)展前景，盡管臨床療效不錯(cuò)，但綜合多因素考慮，仍存在不足。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療肺癌有著良好的效果，尤其近年在改善患者生活質(zhì)量、緩解癥狀方面取得令人歡欣的成績(jī)。

1 非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)概述

非小細(xì)胞肺癌是最致命惡性腫瘤，按照病理類型劃分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌以及大細(xì)胞癌，臨床癥狀與小細(xì)胞肺癌相似，均以咳嗽、咯血、氣短為主要表現(xiàn)，但其細(xì)胞分裂速度緩慢、分化程度較低，理論上相對(duì)而言預(yù)期治療效果更為理想。

1.1 特點(diǎn)

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018年報(bào)告顯示，全球新增1810萬(wàn)患癌人數(shù)，死亡人數(shù)超過(guò)一半，其中因肺癌死亡病例估計(jì)180萬(wàn)，遠(yuǎn)高于后兩位癌癥死亡人數(shù)總和。報(bào)告還指出，肺癌可能是男性的首要?dú)⑹?，從性別角度統(tǒng)計(jì)，男性肺癌患者約占所有病例的14.5%，而女性相對(duì)較少。2018年國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率、死亡率均高居惡性腫瘤榜首，各地區(qū)發(fā)病率約為20%。

1.2 病因

NSCLC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，懷疑是多因素共同造成的結(jié)果。大批材料表明，吸煙與肺癌密切相關(guān)，煙草中尼古丁、亞硝胺能進(jìn)行性損害呼吸道細(xì)胞，苯丙芘、砷、鎘等化學(xué)物質(zhì)均被證實(shí)能夠致癌，臨床尤其以鱗狀上皮細(xì)胞癌為多見(jiàn)。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)局最新數(shù)據(jù)顯示，在推行煙草管控法律10年間，男性肺癌發(fā)病率由99/10萬(wàn)降至82/10萬(wàn)，而女性同樣有所下降[1]。而針對(duì)非吸煙女性人群，肺結(jié)核、肺部病變、遺傳因素可能是造成女性患肺癌的主要原因[2]。此外，環(huán)境污染、職業(yè)因素、遺傳病史等均與肺癌高風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)。

1.3 西醫(yī)對(duì)NSCLC的診治

NSCLC最初治療手段僅能依靠微創(chuàng)手術(shù)，包括全肺切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)等等，手術(shù)原則是清除肺門縱膈淋巴結(jié)以及切除病灶，術(shù)后聯(lián)合長(zhǎng)期的放化療予以鞏固，以達(dá)到最大治療效果。2011年NSCC非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南提出應(yīng)重視臨床分期治療，對(duì)各期NSCLC治療方式制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨?，如ⅠA期首選肺葉切除術(shù)加肺門縱膈淋巴結(jié)清掃術(shù)，完全性切除者不推薦輔助放療或化療，不宜手術(shù)治療者推薦單獨(dú)放射治療。近年來(lái)隨著分子遺傳學(xué)知識(shí)的不斷學(xué)習(xí)，NSCLC逐漸被細(xì)分為多種亞型，由此誕生了多種靶向藥物。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑是其代表之一，EGFR是一種上皮細(xì)胞，其胞內(nèi)含酪氨酸激酶及多個(gè)自身磷酸化的羧基末端尾，參與細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，并能調(diào)控細(xì)胞的增生、遷移、分化、死亡等等活動(dòng)。當(dāng)酪氨酸蛋白激酶高度表達(dá)時(shí)，細(xì)胞處于完全失控的增生狀態(tài)，無(wú)法依照程序性死亡，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。而EGFR酪氨酸激酶抑制劑能阻斷酪氨酸自身磷酸化，使酪氨酸激酶無(wú)法活化。無(wú)論是用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼，還是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，均是基于上述機(jī)制而研發(fā)的藥物。除此之外，程序性死亡受體(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑是靶向藥物的另外一個(gè)重要部分，其來(lái)源于免疫逃逸機(jī)制學(xué)說(shuō)。PD-1是一種免疫受體抑制分子，存在于T細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，參與胞內(nèi)酪氨酸的磷酸化，指導(dǎo)細(xì)胞生物活動(dòng)，而肺癌細(xì)胞表面被證實(shí)存在高表達(dá)的PD-L1配體，兩者相互作用以激活PD-1/PD-L1下游通路，起到抑制T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)CD4+淋巴細(xì)胞分化等負(fù)性調(diào)控作用，使癌細(xì)胞得以免受免疫應(yīng)答的威脅[3][4]。因此，該藥物能特異性地阻斷PD-1/PD-L1介導(dǎo)的信號(hào)通路，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化T淋巴細(xì)胞效應(yīng)功能的目的，從而復(fù)原甚至提升機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。

1.4 西醫(yī)治療的不足

盡管靶向藥物臨床治療NSCLC效果顯著，但也有不足。EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR突變NSCLC患者的臨床研究仍處于初步階段，并且EGFR突變耐藥機(jī)制較為復(fù)雜。而PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍缺乏特定標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)藥物的療效。不僅如此，兩者均有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚毒性等不良反應(yīng)。除此之外，放化療患者需要承擔(dān)經(jīng)濟(jì)與身體的雙重壓力，很難為部分患者所接受。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)常將“癌”與“巖”兩字通用，故肺癌可稱“肺巖”，以咳嗽、氣短、胸痛為主要臨床表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”范疇。肺癌發(fā)病源于正氣損耗，陰陽(yáng)無(wú)法保持平衡。外感六淫邪氣與正氣虧損是發(fā)病的主要因素。依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論，人體正氣能抵御邪氣的侵犯，但隨著年齡的增大，正氣慢慢衰落至無(wú)法與邪氣相抗衡，此時(shí)外邪則趁虛而入，一方面使肺臟宣發(fā)和肅降功能失調(diào)，氣機(jī)運(yùn)行不暢，另一方面，血液、津液由于無(wú)法依靠肺氣完成正常生理功能，加之邪氣滯留，易于肺部凝結(jié)成痰瘀。痰瘀互結(jié)，久之則積聚成塊。肺又為貯痰之器、水之上源，長(zhǎng)期水液內(nèi)停，痰濕不化，日久成毒。病位雖在肺，但與脾、肝、腎、心密切相關(guān)。

2.2 辨證分型

由于目前缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，肺癌的分型標(biāo)準(zhǔn)臨床上處于眾說(shuō)紛壇階段。鮑建敏[5]認(rèn)為早期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型多以脾虛痰濕、氣滯血瘀為主；晚期非小細(xì)胞肺癌則以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛為主。馮丹丹等[6]通過(guò)收集20多年來(lái)關(guān)于肺癌中醫(yī)證型研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛、脾虛痰濕、肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱較為多見(jiàn)。辛?xí)喳惖萚7]對(duì)600例老年肺癌患者進(jìn)行中醫(yī)辯證分析，主要分為肺脾氣虛型、氣陰兩虛型、陰虛內(nèi)熱型和脾腎兩虛型，前兩位占所有證型比例為92%。

2.3 中醫(yī)證型分布特點(diǎn)

中西醫(yī)相關(guān)性研究一直是科研的熱門話題，關(guān)于肺癌證型與病理、免疫等方面的聯(lián)系也有諸多臨床研究相繼報(bào)道。徐曉翌等[8]對(duì)90例非小細(xì)胞肺癌患者與組織病理類型、EGFR基因表達(dá)相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯示兩者間具有一定的相關(guān)性。馮楓等[9]初步探討腔鏡下組織類型表現(xiàn)與中醫(yī)證候的聯(lián)系，結(jié)果氣虛痰濕證、陰虛證分別以增生型、浸潤(rùn)型改變?yōu)橹?。而胡小梅等[10]對(duì)89例肺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著各組證型的不斷加重，CD4+、CD4+/CD8+、IFN-γ依次減少，這提示晚期肺癌各證型免疫功能之間存在差異，證實(shí)了中醫(yī)證型與免疫有關(guān)。

2.4 中醫(yī)治療NSCLC

整體觀、辨證論治是中醫(yī)治病的核心指導(dǎo)思想。整體觀有三論，包括天人合一論、形神相應(yīng)論及臟腑相關(guān)論。天人合一論強(qiáng)調(diào)大自然與人是同一個(gè)有機(jī)整體，《素問(wèn)·寶命全形論》云：“夫人生于地，他每天都住在空中，天空和大地都在空中，他的生命中的人。人能應(yīng)四時(shí)者，天地為之父母；知萬(wàn)物者，謂之天子?！毙紊裣鄳?yīng)論認(rèn)為形與神是密不可分的，即“形恃神以立，神須形以存”。臟腑相關(guān)論是基于整體觀上對(duì)人體的再認(rèn)知，“金真言論”：“陰陽(yáng)身體器官的話，誰(shuí)是臟陰虛，陽(yáng)虛器官。肝、心、脾、肺、腎、五臟皆陰，膽囊、胃、大腸、小腸、膀胱、三焦、六臟皆陽(yáng)。” 《陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“天氣通于肺，地氣通于嗌，風(fēng)氣通于肝，雷氣通于心，谷氣通于脾，雨氣通于腎。六為四川，胃為海，九竅為水之氣，向天下為陰陽(yáng)，向天下為可汗，向天下為雨，向天下為氣，向天下為疾風(fēng)?！惫湃擞眯蜗笏季S的方法，將五臟六腑分為陰陽(yáng)，而五臟六腑又有木火土金水相生相克之理，保證了機(jī)體的內(nèi)在平衡，故人能保持健康。

肺癌的發(fā)生基礎(chǔ)源于正氣的耗損，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣與邪氣相抗衡是保證機(jī)體健康的先決條件，而中藥在正確地辨證論治下可以起到恢復(fù)正氣、驅(qū)邪外出的效果，即通過(guò)增強(qiáng)肺癌患者的免疫功能，及時(shí)緩解病痛，從而提高中位生存期以及改善生活質(zhì)量。

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的迅速發(fā)展，單味中藥的有效化學(xué)成分不斷地被發(fā)現(xiàn)，并應(yīng)用于大量基礎(chǔ)研究。白藜蘆醇是從中藥虎杖制取出來(lái)的一種天然物質(zhì)。張?jiān)普涞萚11]研究發(fā)現(xiàn)，在白藜蘆醇作用的NSCLC A459細(xì)胞(肺癌細(xì)胞)組，自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3Ⅱ/Ⅰ、促凋亡蛋白Bax、活化caspase-3表達(dá)升高，同時(shí)顯微鏡下觀察到大量自噬體形成，表明白藜蘆醇能通過(guò)促進(jìn)A459細(xì)胞過(guò)度自噬而引起凋亡。但是單味中藥治療NSCLC還處于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，不能提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

中藥制劑用于非小細(xì)胞肺癌的治療以艾迪注射液為主，艾迪注射液是從黃芪、斑蝥等中草藥有效化學(xué)成分精煉提取的化合物。候金蘭等[12]應(yīng)用艾迪注射液治療老年非小細(xì)胞肺癌108例，與單純放療的對(duì)照組比較，其他免疫治療方案相同的情況下，加用艾迪注射液的治療組的總有效率高于對(duì)照組。一項(xiàng)薈萃分析[13]指出，艾迪注射液治療不僅能提高治療效率與生活質(zhì)量，同時(shí)能減輕放化療帶來(lái)的部分并發(fā)癥，如胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白下降。

中藥復(fù)方治療多以益氣活血、消瘀散結(jié)、益氣養(yǎng)陰為主，其中劉嘉湘教授經(jīng)驗(yàn)方金復(fù)康抗癌效果良好，其部分作用機(jī)制更是得到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌發(fā)生基礎(chǔ)源于正氣的虧損，治療多以益氣補(bǔ)肺為主，大量文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者有著確切的療效，其作用機(jī)制可能是通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路實(shí)現(xiàn)的。盡管中醫(yī)藥在提高機(jī)體免疫功能方面得到廣泛臨床研究的支持，同時(shí)也顯露諸多實(shí)際問(wèn)題。其一，大部分臨床研究樣本量過(guò)少，隨機(jī)性有待商榷，指標(biāo)多樣化，缺少大樣本、高標(biāo)準(zhǔn)高水平的臨床研究；其二，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，多種化學(xué)物質(zhì)相互作用，無(wú)法準(zhǔn)確其主要的作用機(jī)制。為此，我們應(yīng)該深入學(xué)習(xí)，探索利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥研究標(biāo)準(zhǔn)化、精確化，讓更多的人認(rèn)可中醫(yī)。