慢性腎臟病合并急性冠脈綜合征的診治進(jìn)展

鄢佳妮，杜曉剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400042)

0 引言

慢性腎臟病因其不斷攀升的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。1990年至2016年間，CKD的發(fā)病率和患病率分別增加了89%、87%，導(dǎo)致了全球共1，186，561人次死亡和35，032，384傷殘調(diào)整壽命年[1]。ACS患者合并慢性腎臟病的發(fā)病趨勢也從2007年的15.9%增加到2012年的19.7%[2]。2015年美國國家心血管中心登記數(shù)據(jù)[3]顯示：共計832272名ACS患者中，分別有27.1%的ST段抬高型心肌梗死患者及37.8%的非ST段抬高型心肌梗死患者同時合并了慢性腎臟病，占比遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于既往的報道。而且，隨著CKD分期的進(jìn)展，腎功能損害越重，心臟缺血事件發(fā)生率越高，不良預(yù)后明顯增多。據(jù)報道，CKD5期合并ACS的患者死亡風(fēng)險大約高出非CKD患者5～7倍[3]，表明CKD合并ACS其短期生存及遠(yuǎn)期預(yù)后均較差。本文主要就慢性腎臟病合并急性冠脈綜合征患者的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CKD繼發(fā)ACS的臨床特征不典型

ACS典型的臨床表現(xiàn)為胸痛或者不適(壓迫感，沉悶感，緊縮壓榨感)，疼痛可放射至上臂、頸部、下頜或上腹部。但研究[4]顯示，8.7%的ACS患者在入院時并無典型臨床表現(xiàn)。對于ESRD患者而言，發(fā)生ACS后更易出現(xiàn)不典型癥狀，如單純性呼吸困難、出汗、惡心、嘔吐、心悸、暈厥甚至是心搏驟停。已進(jìn)入血液透析的AMI患者較非CKD患者則更少出現(xiàn)胸痛癥狀(41.2% vs 61.6%)，且CKD合并ACS患者入院心電圖發(fā)生ST段抬高不到一般人群的1/2，其后期較非CKD患者更易出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯(8.2% vs 6.5%)，另約45%的透析患者發(fā)生ACS時心電圖無特異性改變，這可能與左心室肥大的非特異性復(fù)極異常有關(guān)[5]，故連續(xù)監(jiān)測心電圖尤為重要。

2 CKD繼發(fā)ACS的危險因素

CKD合并ACS這類患者的危險因素可分為兩大類：傳統(tǒng)危險因素包括了高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝異常、體力活動缺乏等[6]。非傳統(tǒng)因素主要是CKD患者特有的危險因素，包括eGFR降低、蛋白尿，合并代謝綜合征包括胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良。此外，透析患者血液透析時血流動力學(xué)的改變、貧血、血漿容量增多、動脈粥樣硬化、動靜脈瘺、腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)激活以及尿毒癥毒素潴留，尤其是高同型半胱氨酸血癥、非對稱性二甲基精氨酸、異常的鈣磷代謝、血管鈣化等均是CKD發(fā)生ACS的非傳統(tǒng)危險因素。CKD患者發(fā)生ACS的誘發(fā)因素包括血液透析時血液動力學(xué)不穩(wěn)定、透析低血壓、交感神經(jīng)興奮性增高、透析后血液濃縮、間斷容量超負(fù)荷、水電解質(zhì)紊亂、微量白蛋白尿、凝血系統(tǒng)激活和血栓形成發(fā)生率增高、左心室肥厚、擴(kuò)張、收縮功能下降等。

3 CKD繼發(fā)ACS的治療策略

3.1 藥物治療

CKD合并ACS這類患者在不同病情階段的溶栓藥物選擇暫無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦。

3.1.1 抗血小板治療

對于CKD患者而言，所有無禁忌證的患者均應(yīng)盡早服用阿司匹林，但ACS患者往往因出血等不良反應(yīng)而治療依從性較差。阿司匹林出血風(fēng)險呈劑量依賴性，所以長期小劑量應(yīng)用可能更安全。AASER研究[7]表明，長期接受小劑量阿司匹林治療雖然不能減少CKD患者主要的復(fù)合終點如非致命性心肌梗死、非致命性外周動脈疾病，心血管死亡，但其冠心病事件、出血等次要終點有所減少，并能延緩腎臟病進(jìn)展。目前認(rèn)為，EP2Y12-ADP受體拮抗劑第一代藥物噻氯匹定和第二代藥物氯吡格雷起效慢、缺乏穩(wěn)定療效，新型拮抗劑普拉格雷、替格瑞洛在患有CKD的NSTE-ACS患者中具有更強(qiáng)的血小板抑制作用，且缺血相關(guān)并發(fā)癥更少，更具優(yōu)勢[8]。薈萃分析[9]發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，新型拮抗劑能有效減少主要心血管不良事件而不會增加CKD患者的出血風(fēng)險，有利于降低進(jìn)一步行侵入性治療的死亡率。但普拉格雷、替格瑞洛可能在藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)特性和臨床效果上存在差異，仍需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此2015年歐洲心臟協(xié)會NSTE-ACS合并CKD患者管理指南尚未推薦終末期腎病患者使用，而氯吡格雷僅用于需要如預(yù)防支架內(nèi)血栓的選擇性指征的患者[10]。

3.1.2 抗凝治療

出血是抗血栓治療的主要并發(fā)癥，ESRD尤其是血液透析患者，出血風(fēng)險增加，因此在合并ACS時抗凝治療帶來的出血風(fēng)險是一個不容忽視的嚴(yán)重問題，而現(xiàn)在很多重大隨機(jī)試驗中這部分患者常常被排除在研究范圍之外，因此關(guān)于這類患者的抗凝治療策略尚缺乏強(qiáng)有力的循證證據(jù)和指南推薦[10]。

抗凝血酶藥物：(1)肝素：盡管不需要對腎功能不全患者使用普通肝素(UFH)進(jìn)行劑量調(diào)整，但由于藥物在體內(nèi)清除延遲，其出血風(fēng)險仍很高。(2)UFH是目前最常用的抗凝藥物，但靶向抗凝血酶藥物如比伐盧定可能會帶來更高的安全效益。比如，研究發(fā)現(xiàn)[11]，在接受PCI的ESRD患者中，UFH組更容易出現(xiàn)急性冠脈綜合征(37.8% VS 27.4%)或心源性休克(3.74% VS 1.98%)等高危并發(fā)癥，而與UFH組相比，接受比伐盧定的患者的院內(nèi)出血概率(7.0% VS 9.5%)和死亡率(2.6% VS 4.2%)均較低。

利伐沙班是一種Xa因子抑制劑、非維生素K拮抗劑的口服抗凝劑，在COMPASS研究[12]，對于慢性冠脈綜合征或者外周動脈疾病患者(包括中度CKD患者)，與單用阿司匹林相比，利伐沙班2.5mg bid聯(lián)合阿司匹林100mg qd顯著降低了冠狀動脈疾病和外周動脈疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合風(fēng)險達(dá)24%，且沒有額外的出血風(fēng)險。

3.1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑

2015年美國心臟協(xié)會對ACS合并CKD患者的抗栓藥物推薦[13]基本與歐洲指南一致，認(rèn)為GP IIb/IIIa受體抑制劑對這類患者結(jié)局的影響好壞參半，傾向于早期使用，但不推薦作為三聯(lián)抗血小板方案(推薦級別為IIA)。在CKD患者中藥物劑量需根據(jù)腎小球濾過率作適當(dāng)調(diào)整，比如阿昔單抗可作為血液透析的ACS患者的輔助用藥而無需調(diào)整劑量；依替巴胎則在CrCl ＜50mL/min時需調(diào)整劑量，且禁用于血透患者；而替羅非班在CrCl ＜60mL/min時需調(diào)整劑量，在PCI術(shù)中不建議其作為阿昔單抗的替代方案，而在血透患者的安全性和使用尚未明確。

3.1.4 β受體阻滯劑

合并CKD的ACS患者應(yīng)常規(guī)并且長期使用β受體阻滯劑，除非存在相關(guān)禁忌癥。酒石酸美托洛爾、艾司洛爾、卡維地洛主要經(jīng)肝臟代謝，故CKD患者無需調(diào)整劑量。

3.1.5 他汀類藥物

若無明顯用藥禁忌，ESC2015歐洲指南推薦應(yīng)盡早長期使用高強(qiáng)度他汀類藥物治療[10]，證據(jù)級別為IA，但對于合并CKD特別是血液透析患者，尚存爭議。既往SHARP等研究[14][15]已證實他汀類藥物聯(lián)合依折麥布的雙降脂療法(DLLT)成功降低了MACE風(fēng)險，并且提出了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)水平“越低越好”這一概念，但目前僅少數(shù)高強(qiáng)度他汀能達(dá)到≥50%的降幅，例如瑞舒伐他汀。PRECISE-IVUS亞組分析[16]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布強(qiáng)化降脂治療組比單用阿托伐他汀組具有更明顯的冠狀動脈斑塊消退作用。該研究首次為CKD合并冠心病需要更強(qiáng)的降脂治療提供了依據(jù)，但因排除了CKD5期的患者，對于血液透析患者缺乏有力證據(jù)。

3.1.6 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑

ACEI和ARB的益處已經(jīng)在普通人群中得到證實，特別是在冠脈病變患者中。然而，源于對高鉀的擔(dān)憂限制了RAAS在血液透析患者中的應(yīng)用。國際透析結(jié)果和實踐模式研究(DOPPS)[17]顯示，與單用ACEI組相比，單用ARB組的CKD合并ACS患者死亡率降低了約10%。

3.2 血運重建治療

3.2.1 冠狀動脈造影

國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道，患者在行冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)應(yīng)用對比劑后，易于出現(xiàn)腎功能惡化，甚至發(fā)生造影劑后急性腎損傷(CI-AKI)及膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病[18][19]，所以，對CKD基礎(chǔ)上合并ACS這類患者，在造影劑的選擇和支架的洗脫藥物上要更加小心，但如何選擇尚需要更多的研究。

3.2.2 經(jīng)皮冠狀動脈介入

冠狀動脈鈣化在CKD患者中非常普遍且往往進(jìn)展十分迅速。CDCS研究[20]顯示，中國有77.4%的透析患者普遍存在著不同程度的血管鈣化，其脆弱的血管條件也給進(jìn)一步PCI治療增加了難度。可通過先行冠狀動脈旋磨術(shù)預(yù)處理高度鈣化的病變血管，再安置支架置入，以提高介入治療的安全性和成功率。此外新一代藥物洗脫支架與可吸收生物聚合物涂層可以有效減少血栓事件[21]和再狹窄率，其優(yōu)越性和安全性已在近些年的隨機(jī)試驗中得到證實[22][23]。

需要注意的是，CI-AKI仍是PCI患者最常見的醫(yī)源性腎功能衰竭，重在于防，應(yīng)做好圍手術(shù)期充分水化、使用低滲性造影劑、減少術(shù)中所用的造影劑體積[24]。Mehran等研究[25]進(jìn)一步支持最小化造影劑量，基于eGFR的造影劑劑量公式(建議限制在其eGFR的3倍以下，最好是2倍左右)有助于降低CI-AKI和進(jìn)展到需要血液透析的風(fēng)險。

3.2.3 冠狀動脈旁路移植術(shù)

目前診斷CKD患者CABG的隨機(jī)試驗的證據(jù)很少。輕度CKD和 ESRD患者，選擇冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)比PCI可能具有更好的生存率。然而，對于ESRD患者，冠狀動脈血運重建術(shù)的最佳選擇尚無定論。Abduzhappar等[26]觀察971名開始透析前5年接受了首次CABG或PCI治療的ESRD患者，研究了CABG和PCI手術(shù)史與全因生存率的關(guān)系，結(jié)果在接受多支血管治療的亞組中，CABG組生存率更好。一旦患者開始進(jìn)入透析階段，CABG組死亡率降低了34%。

EXCEL試驗[27]招募了1869名左主CAD患者和低、中SYNTAX評分患者(其中CKD 361名)，隨機(jī)分至PCI或CABG組，CKD合并CAD患者30天內(nèi)發(fā)生急性腎損傷與3年死亡、中風(fēng)或心肌梗死風(fēng)險明顯增加(50.7% vs 14.4%)，其中CABG術(shù)后需要腎臟替代治療也更多；采用PCI或CABG進(jìn)行左主冠狀動脈疾病血管重建的相對長期預(yù)后可能會受eGFR水平影響。

目前臨床上需全面評估患者心功能和腎功能風(fēng)險，推薦輕、中度腎功能不全患者在病情允許時應(yīng)積極選擇PCI治療，但在重度腎功能不全合并ACS 時，由于疾病本身病死率很高，并發(fā)出血、超容量負(fù)荷、急性腎損傷、感染等更多，臨床往往更傾向于藥物治療。

3.3 CKD繼發(fā)ACS患者的血液透析方案調(diào)整

首先需防治ACS患者血液透析時發(fā)生心源性猝死，建議：(1)改良透析液成分：避免使用低鉀 (鉀濃度＜2mEq/L)和低鈣 (鈣濃度＜2.5mEq/L) 透析液，因為鈣、鉀離子濃度的降低及碳酸氫根離子濃度較高均可延長QT間期，導(dǎo)致心臟不穩(wěn)定、惡性心律失常甚至發(fā)生心源性猝死。Pun等[28]認(rèn)為，與濃度≥2.0 mEq/L的透析液相比，低鉀透析液發(fā)生心源性猝死風(fēng)險高出兩倍。但DOPPS研究[29]發(fā)現(xiàn)，透析液鉀濃度與心律失?；蜮罒o關(guān)；但該研究隊列僅限于指定透析液鉀濃度為2.0 mEq/L與3.0 mEq/L的患者。(2)優(yōu)化透析模式：建議采用每日透析、CRRT治療等方式，降低透析效率，防治治療過程中發(fā)生交感興奮或RAS過度激活。(3)遵循個體化治療原則，積極推進(jìn)“一人一方案”。

4 小結(jié)與展望

CKD合并ACS因其發(fā)病率高，死亡率高，預(yù)后更差，是腎內(nèi)科醫(yī)師目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)。CKD患者發(fā)生ACS臨床癥狀可能不典型，易于漏診，最好早篩查，早發(fā)現(xiàn)，早治療。治療上需遵循抗凝治療同時應(yīng)警惕出血風(fēng)險原則，根據(jù)CKD和ACS的嚴(yán)重程度，綜合考慮是否行介入治療方案。對于ACS患者的血液凈化治療，防治心源性猝死是關(guān)鍵。目前關(guān)于ACS的大型臨床研究都幾乎未納入血液透析患者，未來幾年，尚需要進(jìn)行更多的前瞻性大樣本量的臨床研究來獲取循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。